左心耳封堵术适应症及最新研究进展（2020完整版）
心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的心律失常，截至2010年，房颤患病率男性为0.60%，女性为0.37%，发病率男性为0.78‰，女性为0.60‰。
40岁以上者房颤患病终生风险分别为男性26%和女性23%[1]。
随着年龄的增长，房颤的患病率及发病率急剧升高[2]，而房颤所致脑卒中患者的死亡率更高、残疾率更高、住院时间更长，出院率更低。
在房颤患者的规范化治疗过程中，CHA2DS2-VASc评分可用于评估非瓣膜性房颤的血栓栓塞风险，并可用于口服抗凝治疗的决策。
但是，由于患者依从性差和禁忌症（尤其是大出血），口服抗凝治疗尚存在一些不足，这就使左心耳封堵术逐渐受到关注。
目前，左心耳封堵正处在高速发展的上升期，循证医学证据不断更新，临床应用逐渐普及，但其安全性和有效性仍存在一定争议；针对房颤患者，选用口服抗凝药还是左心耳封堵术进行治疗也一直是临床医师关注的重点。
1、左心耳血栓的形成机制
既往研究[3]表明，左心房血栓90%来自于左心耳。
左心耳血栓形成的机制可概括为“Virchow三联征”，即血流阻滞、左心房壁异常、凝血功能增强。
形态方面，左心耳是胚胎左心房的残余，其形态复杂且易变，左心耳耳缘有锯齿状切迹，其内有梳状肌及肌小梁，表面不光滑，容易导致血液瘀滞。
功能方面心房壁压力异常时，左心耳分泌钠尿肽(ANP)和脑钠
肽(BNP)分泌增加，降低循环血容量[4]。
房颤状态时，左心耳收缩功能和顺应性下降，左心室充盈能力降低，流速降低；左心耳收缩功能的指标—“左心耳排空分数及左心耳壁运动功能”均和血栓事件相关。
如果左心耳排空分数≤20%，即使低危脑卒中风险的房颤患者也应接受抗凝治疗以避免栓塞事件，左心耳排空分数＜20%，则对左心耳内血栓形成存在较高的灵敏度及特异度[5]。
1995年首次提出房颤导致血栓前状态或高凝状态的概念[6]，炎症、心房重塑、一氧化氮、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等多种机制促进了房颤的高凝状态[7]。
此外，应用钆延迟增强核磁共振显示房颤患者左心耳瘢痕区域的存在与血栓形成有关[8][1,2]。
2、左心耳封堵术的应用现状
目前，经皮左心耳封堵术主要通过经皮置入植入式装置及经皮缝合结扎左心耳两种方式，已有多种左心耳封堵装置应用于临床，中国上市使用的主要是WATCHMEN 封堵器、AMPLATZER Cardiac Plug (ACP)封堵器、LAmbre 封堵器。
理想的左心耳封堵器应具有使用以下特征：①使用方便，对多种左心耳解剖学的适应性；②安全性：手术并发症发生率低，设备相关血栓发生率低；③有效性：完全阻断左心耳血流；降低中风率。
2006年美国房颤指南[9]简略介绍了左心耳干预预防血栓栓塞的作用，但未给予推荐；2014年美国房颤指南[10]详细介绍了左心耳封堵预防房颤患者血栓栓塞的临床证据，首次建议心脏外科手术的同时可考虑行左
心耳切除预防血栓栓塞（IIb，C）；2015年美国发布了经皮植入左心耳封堵器的推荐声明[11]，对左心耳封堵治疗进行概述。
2016年ESC房颤管理指南[12]建议，有高卒中风险但长期口服抗凝药禁忌的非瓣膜性房颤患者行左心耳封堵术（IIb，B）。
对于CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者，同时具有下列情况之一，是左心耳封堵术的适应证，①不适合长期口服抗凝者；②服用华法林，国际标准化比值（INR）达标的基础上仍发生卒中或栓塞事件者；③HAS-BLED评分≥3者；④可长期服用阿司匹林或氯吡格雷；⑤年龄＞18岁（推荐＞65岁）。
2019年中国专家共识[13]提出经皮左心耳封堵术适应症为：对于CHA2DS2-VASc评分≥2 的非瓣膜性房颤患者，同时具有下列情况之一:①不适合长期规范抗凝治疗; ②长期规范抗凝治疗的基础上仍发生血栓栓塞事件;③HAS-BLED 评分≥3，可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件。
2020年EHRA/EAPCI 专家共识声明[14]提出适合左心耳封堵器植入的几种临床情况：①有脑卒中预防指征的非瓣膜性房颤患者，当抗凝及抗血栓药物都完全禁忌时，首先考虑左心耳心外膜封堵。
如果患者可经2-4周的抗血栓治疗，可考虑心内膜植入左心耳封堵器；②不愿意或不能口服抗凝药物的患者：在房颤患者的脑卒中预防领域，口服抗凝药物的绝对禁忌症还没有明确定义，在临床条件下对于长期口服抗凝药物下出血风险升高的患者使用是禁忌的；③因临床证据不充足，无法给出具体建议的情况：a.口服抗凝药物无效或在有效抗凝治疗下仍出现血栓栓塞事件；b.导管消融后左心耳电隔离的患者；c. 在出血和卒中风险高的房颤患者中进行导管消融术联合左心耳封堵术，二者有共同的手术入路，可减少手术创伤；d.作为血栓栓塞事件的初级预防。
最近发表的研究显示[15] 左心耳电隔离后收缩力下降导致血流停滞，血栓形成/血栓栓塞事件的发生率增加。
有研究[16]通过对左心耳电隔离后是否进行抗凝治疗评估血栓栓塞事件的发生率，结果提示左心耳电隔离与脑卒中关系密切，但可以通过不间断抗凝治疗或左心耳封堵有效降低脑卒中风险；
3、左心耳封堵术的研究进展
目前，关于WATCHMEN 封堵器的两项随机、对照、多中心临床研究—Protect AF及PREVAIL均已完成５年随访且发表了相关研究结果。
Protect AF 研究[17]长期随访结果显示，与华法林相比，WATCHMEN 封堵器在预防脑卒中、全身栓塞和心血管死亡的复合终点上不劣于华法林，在预防心血管性死亡和全因死亡的终点上优于华法林。
PREVAIL研究5年结果显示，左心耳封堵组主要终点(卒中、系统性栓塞、心血管死亡/不明原因死亡)未达到非劣效性标准，但次要终点(器械植入7天后缺血性卒中以及系统性栓塞)达到了非劣效性标准。
将PREVAIL研究与PROTECT AF 研究的5年随访结果相结合，分析表明在非瓣膜性房颤患者中用WATCHMAN封堵器进行的左心耳封堵具有与华法林类似的脑卒中预防效果，并进一步减少了大出血，尤其是出血性卒中[18]。
这些研究仅将左心耳封堵术与华法林进行了比较，但目前正在使用的新型口服抗凝药，其
疗效和安全性都优于华法林，特别是在减少出血性脑卒中方面[19]，然而目前尚无左心耳封堵与新型口服抗凝药比较的相关研究。
Reddy等[20]人通评估左心耳封堵后心脏计算机断层扫描（CT）上的残余漏和设备相关血栓（DRT）的患病率、特征和相关性得出结果：残余漏与基线时的左房/ 左心耳大小以及随访时封堵器位置不正和血栓形成不完全有关。
DRT与临床或影像学特征及植入标准无关，而与封堵器血栓形成有关。
Bertrand Philippe等[21]人进行了一项评价用AMPLATZER Cardiac Plug(ACP)封堵器行左心耳封堵术后双联抗血小板治疗在高出血风险房颤人群中安全性和有效性的单中心研究。
结果显示经皮左心耳封堵术后抗血栓治疗以防止血栓性并发症是必要的，但同时也会在高出血风险人群中造成出血并发症，需进一步研究界定最佳持续时间的双联抗血小板治疗，旨在减少出血并发症，同时保持较低的血栓形成率。
在一项对左心耳封堵后抗栓治疗的倾向性匹配分析[22]中，比较了口服抗凝药物（OAC）和抗血小板治疗（APT）的安全性和有效性。
对于有高出血风险的非瓣膜性房颤患者，使用WATCHMAN封堵器封堵左心耳是OAC的替代选择。
用WATCHMAN封堵左心耳后，尽管与设备相关的
血栓形成在APT中更为常见，但APT和OAC策略均导致相似的安全性和有效性终点。
初发脑卒中的患者再一次发生卒中的风险显著增加，为此Litwinowicz等[23]人评估了左心耳封堵术在房颤患者一级和二级卒中预防中的长期疗效。
结果显示无论是否存在抗凝治疗禁忌症，出现过脑卒中的患者可能是左心耳封堵术的首选人群。
欧洲最新研究[24]报告了使用最新的LARIAT +缝线递送装置进行经皮左心耳缝线结扎左心耳的欧洲经验。
该研究对141例非瓣膜性房颤患者在完成左心耳封堵后进行临床随访和经食道超声心动图随访。
30天内严重的设备不良事件发生率为2.8％，设备相关的左心耳穿孔发生率为1.4％，轻微不良事件发生率为13.5％，封堵有效率为97.1％，初步经验证明了LARIAT +缝线递送装置封堵左心耳的可行性，但还需更长随访时间的研究。
4、结语
目前，左心耳封堵术面临的困境主要在于缺少比较性的研究数据，医生知识层次不均衡，制定决策缺乏依据，经济条件限制等。
在规范掌握适应证的前提下，合理地推广左心耳封堵术能够对房颤卒中预防起到积极作
用。
在大力推广左心耳封堵术之前，仍有问题尚无定论，包括左心耳封堵与新型口服抗凝药孰优孰劣，左心耳封堵术后最优抗栓方案的确定，真实世界中左心耳封堵对正常生理功能的影响，以及如何在导管消融、抗凝药与左心耳封堵术之间正确地个体化抉择等，仍然需要大量的研究证据来解答。
我们期待在不久的将来有更多关于中国人群的临床研究来为左心耳封堵术做出更科学的评价。