中国戈谢病诊治专家共识(2015)制定者：中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组；中华医学会儿科学分会血液学组；中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组出处：中华儿科杂志,2015,53(04): 256-261.戈谢病(Gaucher disease)是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。

该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase；又称酸性P葡萄糖苷酶，acid B-glucosidase)活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂(glucocerebroside)在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞"，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。

葡萄糖脑苷脂酶基因位于染色体lq21,已报道戈谢病患者该基因突变超过400种，突变类型及比例有种族差异，且基因型与临床表型的关系尚不确定。

戈谢病发病率在不同种族间有很大差异[丄23],国内目前暂无准确的流行病学数据。

由于疾病罕见，加之没有特异性的症状体征, 在临床上经常会出现延误诊断［4］,进而贻误最佳治疗时机。

为规范戈谢病的诊断和治疗，推动该疾病领域的学术发展，在借鉴国外相关指南、共识等文献资料的基础上，我们对溶酶体贮积病医疗协作组联合跨学科专家于2011年共同编写的《中国戈谢病诊治专家共识》［5］进行修订，对戈谢病的临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等相关内容进行补充, 新增诊断流程等内容，供临床医生参考。

戈谢病常有多脏器受累的表现,但轻重程度差异很大。

根据神经系统是否受累，将戈谢病主要分为非神经病变型（I型）及神经病变型（II型及III 型）［6］。

其他少见亚型（围产期致死型、心血管型等）也有报道。

I型（非神经病变型）:为最常见亚型（在欧美达90%,东北亚患者中占比例略低）［4］,无原发性中枢神经系统受累表现，一些I型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。

各年龄段均可发病，约2/3患者在儿童期发病。

症状轻重差异很大，一般来说，发病越早，症状越重。

脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。

血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。

患者表现面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多，甚至出现危及生命的出血现象。

多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。

受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺和骨突［7］。

患者常有急性或慢性骨痛, 严重者出现骨危象（严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快）。

X线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。

骨骼病变可影响日常活动，并可致残。

儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓［8］。

部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。

此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。

II型（急性神经病变型）：II型患者除有与I型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。

常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。

有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后,2〜4岁前死亡。

一些重度患者会出现关节挛缩。

III型（慢性或亚急性神经病变型）：早期表现与I 型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。

患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。

III 型可分为3种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的Illa型，以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Illb型，其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的IIIc 型［9］。

戈谢病的临床分型较为复杂，在未出现神经系统症状之前，有些III型患者的表现和I型很难区分。

戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。

诊断需结合临床表现、实验室检测及病理学检查等进行综合判断（图1 ）。

图1戈谢病诊断流程图（参考文献［4 ］改编）1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测：葡萄糖脑昔脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。

当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑昔脂酶活性降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病。

国内相关研究表明，戈谢病患者的酶活性常低于正常值的28%理］，由于检测方法及参考值存在差异，不同实验室酶学的检测结果可能有所不同，应该根据各实验室的实际情况确定酶活性正常值。

但是值得注意的是，少数患者虽然具有戈谢病临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%时，需参考该患者血中生物学标志物结果（壳三糖酶活性等），进一步做基因突变检测，从而实现确诊。

外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测需采集新鲜全血样本，并在短时间内分离白细胞。

部分实验室使用干血纸片法（或称干血斑法dried blood spots，DBS）采集、运输、储存样本，用于包括戈谢病在内多种溶酶体贮积症的诊断。

该方法采样方法简便易行，仅需将患者新鲜全血滴在滤纸上，获得直径约1 cm血斑，于室温放置4 h直至干燥，然后将滤纸置于密封塑料袋中运35输到中心实验室, 每个干血斑约需50卩1全血。

干血纸片法适合在远离检测中心的地区开展戈谢病高危疑似患者酶学筛查，也适用于戈谢病的新生儿筛查［11］。

血浆壳三糖酶活性检测可用于戈谢病患者的辅助诊断和治疗效果的检测。

壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的，该酶的活性是目前戈谢病众多生化标志物中升高最显著的，患者的结果通常较正常人增高数百或上千倍。

在应用酶替代治疗(enzyme replacement therapy，ERT)后，治疗有效患者的壳三糖酶活性会显著下降，是能够辅助诊断戈谢病及监测治疗效果的生物学标志物［12］。

2.骨髓形态学检查：大多数戈谢病患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即"戈谢细胞"，该细胞体积大，细胞核小, 部分胞质可见空泡。

但该检查存在假阴性及假阳性的情况。

假阴性：即当未查见戈谢细胞时，仍不能否定患有戈谢病，需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。

假阳性：骨髓中的单核巨噬细胞等会吞噬细胞碎片或脂质代谢产物，形成与"戈谢细胞" 相似的"类戈谢细胞"，在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种"类戈谢细胞"。

因此，当骨髓中查见"戈谢细胞"时，应高度怀疑戈谢病，但并不能确诊戈谢病，需在鉴别区分其他疾病的同时, 进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定凹。

3.基因检测：目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400多种，相似的表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。

葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异, 并与临床表型相关。

在德裔犹太患者中， c.1226A>G (N370S)、c.84dupG (84GG)、c.1448T>C (L444P)和c.27 +1G>A (IVS2 + 1)这 4 种突变等位基因占犹太人戈谢病基因突变的95%左右，其中 c.1226A>G (N370S)占78%。

这4种突变在非犹太群体中占50%〜60%，以c.1448T>C (L444P)最常见，占36%,其次为c.1226A>G (N370S),占29%。

到目前为止已发现中国人戈谢病基因突变类型约40种，以L444P为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的戈谢病各型患者中，其次为F213I、N188S、V375L 和M416V 突变类型［1］。

基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断凹。

少数突变与患者的临床分型具有相关性,对判断疾病程度和预后具有指导作用，C.1226A>G(N370S)的纯合子患者症状较轻，至少具有1个C.1226A>G (N370S)突变的患者不会出现神经系统症状；具有C.1297G>T (V394L)、C.1246G>A (G377S)和c.680A>G (N188S)突变的纯合子患者均为I型，临床表现较轻；C.1448T>C(L444P)突变虽然在各型戈谢病患者中都曾检出，但纯合子患者大多表现为亚急性神经病变型(III 型)；C.1342G>C (D409H)纯合子患者通常表现为心血管型［6,型。

如果已通过酶学检测确诊戈谢病，可进行基因分子检测，以预测患慢性神经性戈谢病的风险，以及确定合理的治疗、随访方案回。

4.诊断流程：由于戈谢病误诊、漏诊率较高，对于脾肿大和(或)血小板减少的患者，可按照流程(图1),排除恶性肿瘤等疾病后，进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测以确诊或排除戈谢病。

本诊断流程（图1）从脾肿大开始，因为脾肿大是戈谢病最主要的特征。

国际戈谢病合作组织登记系统数据显示，87%的患者脾肿大达正常值的5倍。

但是并非所有的戈谢病患者都伴随脾肿大，因此需进行综合考虑。

骨髓涂片细胞学检出或未检出戈谢病细胞都需要通过酶活性测定以确诊。

5.鉴别诊断：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、尼曼匹克病、地中海贫血等疾病临床表现与戈谢病相似，需注意鉴过去，戈谢病的治疗以对症治疗为主，属非特异性治疗。

近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了戈谢病的ERT。

ERT特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑昔脂在体内的贮积，为戈谢病的特异性治疗。

1.非特异性治疗［6］：可根据患者的临床症状与特征选择。

贫血患者可补充维生素及铁剂，预防继发感染，必要时输注红细胞及血小板以纠正贫血或血小板减少。

骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等，并可辅以钙剂及双磷酸盐治疗骨质疏松。

在无法接受酶替代治疗的情况下，因病情进展（如脾功能亢进、脾梗死等）可谨慎考虑脾切除，但应明确脾切除会加速葡萄糖脑昔脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，加剧许多临床症状，并增加多种致命的戈谢病并发症（如骨危象、肺动脉高压等）的发生风险。

脾肿大可通过触诊及影像学检查（CT、MRI）确定，脾切除的指征应结合患者的实际情况，与外科医生协作进行。