载体部分
烷基化部分
(2) 理化性质 外观性状 白色粉末，在水及乙醇中易溶 稳定性 pH 7以上的水溶液中很不稳定
Cl
(3) 作用历程
N Cl
脂肪氮芥
R N
芳香氮芥
Ar N
亲电性中间体
Cl
Cl
SN2
R N Y X
SN1
Ar N Y X
(4) 临床使用
仅对淋巴癌有效，对其他实体瘤无效 对造血器官毒性大 不能口服 选择性差
世界平均, 非洲, 北美, 南美, 北欧, 中国
癌症是威胁人类生命的恶性疾病之一，全世界因 患癌症死亡的人数每年在500万以上，中国每年 新发现癌症患者有160多万，死亡130多万。
2006年，全球抗癌药物的销售额达到346亿美元， 在全球医药市场上占据了5.7%的份额，其市场规模 仅次于调血脂药物，占全球医药市场5.8%的份额。
N Cl Cl
2. 环磷酰胺 (1) 结构
O O P N NH Cl Cl
H N P O
O CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
(2) 理化性质
外观性状 含结晶水时呈白色结晶或结晶性粉 末，失去结晶水后液化 稳定性 水溶液不稳定，遇热更易分解
(3) 代谢途径
4-羟基环磷酰胺
O O P N NH Cl
1. 电离辐射
2. 热辐射
(四) 致癌因素
物理因素 化学因素
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1. 病毒 2. 细菌 3. 霉菌
1. 多环芳烃 2. 亚硝胺类 3. 其他化学物质 (染料、 黄曲霉毒素 )
孔雀石绿
苏丹红 联苯胺等芳香胺染料
油炸食品(黄曲霉素)
凉开水
青菜
烧烤
(二) 作用机制与途径
烷化剂
荷正电的中间体
大分子功能丧失
与大分子中荷负电的基团结合
毒气之王--芥子气
1. 烷化剂将烃基附着在 DNA 的碱基上。这一过程 导致 DNA 被修复 酶 打成 碎片，烷基化碱基便可阻止 DNA 合成，阻止受损 DNA 的 RNA 转录 。
2. 烷化剂导致 DNA 受损是通过在 DNA内的原子间形成横桥而达到。 在这过程中，两个碱基被烷化剂连 在一起，横桥可以在 DNA 的一个 分子里形成或连结两个不同的 DNA 分子。使得 DNA 不能被分离， 合成和转录则不能完成。
抗代谢物
3.
抗生素
丝裂霉素、博来霉素等
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 肾上腺皮质激素、雌激素等 铂类配合物等
4.
植物药 激 素
5.
6.
杂
类
三、烷化剂
(一) 什么是烷化剂？
在体内形成缺电子活泼中间体或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物 大分子中含有丰富电子的基团(如巯基、羧基、 羟基、磷酸基等)进行亲电反应共价结合，使 大分子丧失活性或DNA断裂。 烷化剂本身可致癌，也可抗癌。
周期特异性药物 周 期 非 特 异 性 药 物 抗代谢药 长春新碱类 无增殖能力 细胞 烷化剂 抗癌 抗生素 S G1 G2 M
死 亡
增殖细胞群 使肿瘤增大 对药物敏感
非增殖细胞群 肿瘤复发根源 对药物不敏感
静止 期G0
(二) 根据化学结构和来源
1.烷
2.
化剂
氮芥类、亚硝脲类等 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等
NH3
OH
NH3 Pt
OH2 OH2
NH3 Pt
OH OH
NH3
与G碱基络合形成螯合环
G与C的氢键被破坏，局部变性失活
(3) 临床应用
NH3 Pt
Cl Cl
NH3
膀胱癌、肺癌、 乳腺癌、恶性淋 巴癌、白血病， 无交叉耐药性
水溶性差， 仅能注射， 严重耳毒性、 胃肠道毒性， 长期使用产生 耐药性
O
肝脏
O P N NH
Cl
正常组织 酶
O O P N NH Cl O
Cl OH
Cl
4-酮基环磷酰胺
Cl
醛基代谢物（开环物，不稳定）
肿瘤组织
正常组织 酶
磷酰氮芥 + 丙烯醛 羧酸代谢物 氮芥
细胞毒作用
抗癌活性物 膀胱毒性显著
(4) 合成方法
O
H N
OH OH
POCl3 吡啶
Cl Cl
P N
Cl Cl
药物化学 第七章 抗肿瘤药
第1节 生物烷化剂
教学要求
掌握烷化剂类药物的作用机理；
掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、作 用机制及作用特点；
一、肿瘤概述
(一) 什么是肿瘤 丧失原有功能，无限增殖的细胞 (二) 肿瘤的类型 按照破坏性 按照位置 良性、恶性(癌) 实体瘤和非实体瘤
(三) 肿瘤引起的死亡率
3-氨基丙醇
O O P N NH Cl O O P N NH Cl Cl
H2O
ClBiblioteka (5) 异环磷酰胺O O P N N H Cl Cl
O O P N NH Cl Cl
3. 顺铂
(1) 结构
NH3 Pt Cl NH 3 Cl
(2) 作用机制
NH3 Pt
Cl Cl
NH3
进入细胞膜的低Cl-环境
NH3 Pt NH3 OH2
3. 烷化剂诱导核苷酸配对错误，导 致突变发生。如果这样的错误配对 不纠正，则可导致永久突变。
(三) 烷化剂分类
氮芥类
乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类
盐酸氮芥、环磷酰胺
塞替派 卡莫司汀 白消安 顺铂
(四) 代表药物
Cl N
1. 盐酸氮芥
(1) 结构与命名
Cl R N Cl
Cl