2.脂肪氮芥----结构改造
2.氮芥结构改造
• 先导化合物----氮芥 • 降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
• 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
2.1 2.脂肪氮芥----结构改造 氮芥结构改造-1
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降 低其活性，提高选择性。
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
快
慢
快
慢
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.4 理化性质--稳定性
• 水溶液中很不稳定
–氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活
• 水溶液pH为3～5， • 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥1.5 盐酸氮芥缺点• 仅对恶性淋巴瘤有效
• 选择性差
• 毒性很大 • 不能口服
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3. 芳香氮芥---环磷酰胺
环磷酰胺
化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物
3.芳香氮芥----环磷酰胺
3.1 环磷酰胺结构特点
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
2.脂肪氮芥----结构2改造.1氮芥结构改造-2
②氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的 药物浓度。
溶肉瘤素(美法仑)
•注射给药 •左旋大于右旋，外消旋体 •对卵巢癌、乳腺癌、淋巴 肉瘤等疗效较好。
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
•口服给药， •左旋大于右旋，外消旋体
•对精原细胞瘤有显著疗效， 选择性高，毒性低。
进 入 夏 天 ，少 不了一 个热字 当头， 电扇空 调陆续 登场， 每逢此 时，总 会想起 那 一 把 蒲 扇 。蒲扇 ，是记 忆中的 农村， 夏季经 常用的 一件物 品。 记 忆 中 的故 乡 ， 每 逢 进 入夏天 ，集市 上最常 见的便 是蒲扇 、凉席 ，不论 男女老 少，个 个手持 一 把 ， 忽 闪 忽闪个 不停， 嘴里叨 叨着“ 怎么这 么热” ，于是 三五成 群，聚 在大树 下 ， 或 站 着 ，或随 即坐在 石头上 ，手持 那把扇 子，边 唠嗑边 乘凉。 孩子们 却在周 围 跑 跑 跳 跳 ，热得 满头大 汗，不 时听到 “强子 ，别跑 了，快 来我给 你扇扇 ”。孩 子 们 才 不 听 这一套 ，跑个 没完， 直到累 气喘吁 吁，这 才一跑 一踮地 围过了 ，这时 母 亲总是 ，好似 生气的 样子， 边扇边 训，“ 你看热 的，跑 什么？ ”此时 这把蒲 扇， 是 那 么 凉 快 ，那么 的温馨 幸福， 有母亲 的味道 ！ 蒲 扇 是 中 国传 统工艺 品，在 我 国 已 有 三 千年多 年的历 史。取 材于棕 榈树， 制作简 单，方 便携带 ，且蒲 扇的表 面 光 滑 ， 因 而，古 人常会 在上面 作画。 古有棕 扇、葵 扇、蒲 扇、蕉 扇诸名 ，实即 今 日 的 蒲 扇 ，江浙 称之为 芭蕉扇 。六七 十年代 ，人们 最常用 的就是 这种， 似圆非 圆 ， 轻 巧 又 便宜的 蒲扇。 蒲 扇 流 传 至今， 我的记 忆中， 它跨越 了半个 世纪， 也 走 过 了 我 们的半 个人生 的轨迹 ，携带 着特有 的念想 ，一年 年，一 天天， 流向长
长 的 时 间 隧 道，袅
抗肿瘤药--烷化剂
肿瘤
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发 生过度增殖而生成的新生物。
• 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周 围组织，即不转移，对人体健康影响较小；
• 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜 在的危险性大。
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素 类、DNA拓扑异构酶抑制剂
• 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物
• 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
肿瘤的治疗方法
癌症晚期不适合手术
手术
对身体正常细胞的伤害大
药物
放疗
化学治疗为主.
抗肿瘤药物的分类
31 烷化剂 2 抗代谢物 3 抗肿瘤抗生素 4 抗肿瘤药物有效成分 35 抗肿瘤金属化合物
第一节 生物烷化剂
生物烷化剂
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物
• 与生物大分子中含有丰富电子的基团（如 DNA、RNA或某些重要的酶类）或（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
• 发生共价结合，使其丧失活性。
烷化剂毒副反应
• 属于细胞毒类药物:对增生 较快的正常细胞，同样产生 抑制作用如骨髓细胞、肠上 皮细胞、毛发细胞和生殖细 胞
• 产生严重的副反应①恶心② 呕吐③骨髓抑制④脱发等
烷化剂种类
1. 氮芥类
22. 乙撑亚胺类
33. 磺酸酯及多元醇类
4
4.
亚硝基脲类
学习 内 容
结构特点
发现
药物
作用机理
结构改造
理化性质
一、 氮芥类 1.脂肪氮芥--盐酸氮芥
化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
2.脂肪氮芥----结构改造
2.1 氮芥结构改造-3
③ 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作 用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环 磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。
2.2 2.脂肪氮芥----结构改造 芳香氮芥作用机理
芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑 亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体， 再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
❖ 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.3 脂肪氮芥作用机理
• 氮原子碱性较强
–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑 亚胺离子
–成为亲电性的强烷化剂
• 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用
1.1 发现 芥子气
• 来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气
• 烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用
1.脂肪氮芥----盐酸氮芥
1.2 脂肪氮芥结构特点
载体部分：
• R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。