羟甲芬太尼 动物模型，作用为芬太尼 58倍，为吗啡的15000倍
２. 苯基丙胺类或称氨基酮类
O N
N
O
左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当
O
N
O
O
O
N
也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1/15
3、吗啡喃类
N H
N
9
H
14 13
R
OH
B／C环呈顺式，C／D 环呈反式，与吗啡立体 结构相同
Alfentanil
O N O O
Sufentanil
O N O
N
N N N N
N
S
Carfentanil
N O O O N
R' R N
O N
Phenylpiperidine derivative
Morphine
名称
ED50
(mg/kg)
相对强度
LD50
(mg/kg)
治疗指数 LD50/ED50
N
CH2CH=CH2
HO
O 烯丙吗啡
OH
具有激动- 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。 单独使用时具有镇痛作用，几乎无成瘾性，但在镇痛剂量下有 严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。
N
R
2、拮抗性镇痛药
N CH2 OH
CH3 CH3
HO R= R= CH2
环佐辛 喷他佐辛
HO 布托啡烷
哌替啶
芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
6.0
0.011 0.044
1
550 137 8500 17800
29.0
3.1 47.5 17.9 3.4
4.8
77 1080 25200 10000
0.00071
0.00034
N
O O O N O O
O
N
N OH
瑞芬太尼 μ受体激动剂 作用是芬太尼15-30倍
Morphine is the chief alkaloid of opium. It is now commonly obtained from whole opium poppies (Papaver somniferum) which are harvested as poppy straw; a concentrate of poppy straw is known as CPS. Pharmacopoeial description. Ph. Eur.: Colourless, silky needles, cubical masses or a white or almost white, crystalline powder. It is efflorescent in a dry atmosphere. Soluble in water and in glycerol; slightly soluble in alcohol. Protect from light.
由于吗啡的镇痛作用强，1833年在临床上吗 啡用于减轻或消除疼痛。
但是在使用中发现，以治疗剂量给药，就有呼 吸抑制，血压降低、恶心、呕吐、便秘及嗜睡等 不良反应，如多次连续使用，则易产生耐受和成 瘾的严重毒副作用。 为此，科学家开展了对吗啡结构的修饰和改造。
掌握重点
NCH3 NCH3 H
吗啡的结构特点与 结构优化的方法
N B D A HO E O H C OH
H
HO
O
OH
HO NCH3 R
NCH3
美沙酮的结构，构 效关系，药理作用
O N
CO2C2H5
HO
N O
R
N
N R'
O R
R CH3 C2H5 H R’ H H
O R
'
O
R 可待因 乙基吗啡 异可待因
O R
R’
O
O
H C2H5
CH3
H H
H
氢吗啡酮 羟吗啡酮
5、氨基四氢萘类
HO
NH2
地佐辛 具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小
6、环己烷衍生物
OH O
曲马朵 除激动μ阿片受体外还通过抑制单胺重摄取阻断疼痛脉 冲传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛。
N
掌握重点
NCH3 NCH3 H
吗啡的结构特点与 结构优化的方法
N B D A HO E O H C OH
1、简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡拮抗剂； 2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性低的拮抗性镇痛药； 3、高效镇痛药埃托啡等； 4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽； 5、体内阿片受体及其亚型（μ、κ、δ、 ORL1 ）。
一 、镇痛药的发展
（一）吗啡结构修饰
N B D A HO E O H C OH N O OH OH
左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）， B／子化状 态时的构象成三维的“T”形。
17 16 10 11 1 2 3 4
N
9
15 14 12 13 5
H8
7 6
HO
O
OH
Chemical name: 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol
N B E H N O OH OH OH
A
HO
D O
C
现常用于镇痛的药物有两大类：
一类是抑制前列腺素合成的解热镇痛药（非甾体类 抗炎药） 另一类是与阿片受体作用的镇痛药。 通常说的镇痛药即指与阿片受体作用的镇痛药。
镇痛药研究方向
寻找副反应小、成瘾性低的镇痛药
Α Β Γ Γ Δ Ε Ζ Κ Μ
α alpha a:lf 阿尔法 β beta bet 贝塔 γ gamma ga:m 伽马 δ delta delt 德尔塔 ε epsilon ep`silon 伊普西龙 δ zeta zat 截塔 ε eta eit 艾塔 κ kappa kap卡帕 μ mu mju 缪
C9，C13和C14 的绝对构型与 天然吗啡相同，B／C环顺式， 与吗啡构象相似
N OH
HO
μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小
布托啡烷
4、苯吗喃类
N R
R=
C H2
H C
喷他佐辛
R=
C H2
H2 C
非那左辛
O C H2
HO
R=
C H2
H2 C
氟痛新
喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂镇痛作用约为吗 啡的1/6 非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用
μ-opioid agonist
Fentanyl, a phenylpiperidine derivative, is a potent opioid analgesic chemically related to pethidine and is primarily a μ-opioid agonist. Fentanyl is used as an analgesic, an adjunct to general anaesthetics, and as an anaesthetic for induction and maintenance.
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln 1 5 10 15 17
强啡肽
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-
Pentazocine
Chemical name: (2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11dimethyl-3-(3-ethylbut-2-enyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol Molecular formula: C19H27NO =285.4 CAS: 359-83-1
N CH2 CH3 C C(CH3)3
CH2CH=C(CH3)2
N CH2 OH
HO
O 纳布啡
OH
HO
O 丁丙诺啡
OH OCH3
（四）高效μ激动剂
N CH3 N CH3 O 甲基乙烯酮 Diels-Alder CH3O O OCH3 CH3O O CCH3 OCH3
蒂巴因
化合物1 N CH3 OH R=CH3, R'=烃基(CnH2n+1,n=1-6) R=CH3, R'=n-C3H7 R=H, R'=n-C3H7 化合物2 化合物3 埃托啡
7,8 -脱氢-4,5环氧-17-甲基吗啡烷-3,6二醇
Molecular formula: C17H19NO3=285.3 CAS: 57-27-2 (anhydrous morphine); 6009-81-0 (morphine monohydrate)
Morphine Hydrochloride
HO
O O O O O H H H H H H H H H H2N C C N C C N C C N C C N C C OH CH2 H H CH2 CH2 HC CH3 CH3 OH
N B D A HO E O H C OH
HO O O NH2 HN N H O
O HN
NH
O
HO O
A
N HO H
第八章 镇痛药
第一节 镇痛药的发展
发展概况
阿片来自罂粟科植物。罂粟的未成熟蒴果被划破后可流出白色浆汁， 浆汁干燥为棕黑色膏状物，即阿片。内含生物碱、三萜类和甾类等成分。 1805年塞图尔从阿片中分离出吗啡，他们发现吗啡对人的中枢神经有一 种奇特的作用：先给人一个短暂的刺激，然后大脑会持续地麻痹一段时间， 在这段时间里，人就会感到飘飘然而不觉任何痛苦。 1923年确定了吗啡 的化学结构，1952年完成了吗啡的全合成。吗啡(Morphine)是鸦片中的 主要生物碱，在医学上，吗啡为麻醉性镇痛药，但久用可产生严重的依赖 性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和 痉挛等明显的戒断症状。