• 传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的
– 原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4
Cremophor® is a registered trademark of BASF. nab® is a registered trademark of Celgene Corporation. AUC, area under the curve; Cmax, maximum plasma concentration; PK, pharmacokinetics.
细胞膜穴样 凹陷和囊泡
由gp60受体和窖蛋白介 导的跨细胞转运 SPARC
进入肿瘤细胞 诱导凋亡
紫杉醇诱导肿 瘤细胞凋亡
肿瘤细胞
白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉 醇的暴露更高
白蛋白结合型紫杉醇
白蛋白为 基础的颗粒
传统 紫杉醇
蓖麻油 溶剂胶束
紫杉醇
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体 移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效
紫杉醇 (nCi/g)
140
nab-Paclitaxel
120
CrEL Paclitaxel
100
肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的 曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的
1.33倍 (P < .0001)
80
60
40
0.01
白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据
T u m o r v o lu m e (3)m m
T u m o r v o l u m e3)( m m
T u m o r v o l u m e (3)m m
等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较
肺癌
(每组N = 5，IV qd x 5 天)
nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分钟注射
CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射
更高的 Cmax
100
未结合的紫杉醇浓度 (ng/mL)
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Time (hours)
• 白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织 • 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml,
纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示 更好的肿瘤/正常组织选择性
相同浓度
纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇 的浓度比
肌肉 脑 脾 肾 肺 肝 心
肿瘤
低46% 低32%
低51% 低42%
低49% 低19%
低56%
高26%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值1,2.
图标来自参考文献 1 to 3. 1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190. 2. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044.
3. Celgene Corporation. Data on file. 4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.
0.1
1
10
100
Hours
纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为 20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行
• 荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴 露剂量比泰素高33%
Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留
延长输液时间 需要特殊的输液管道
溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成
• 循环中的胶束将使紫杉醇 困在血浆中
大的胶束
• 导致非线性药代动力学， 致使紫杉醇的抗肿瘤活性 不是剂量依赖性的
对照组血浆
血浆＋溶剂型紫杉醇
1. Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219
白蛋白
平均大小 130 nm
紫杉醇
进入血液 循环
浓度低于阈值时，分散溶解为独立 的白蛋白结合型紫杉醇复合体
白蛋白-紫杉 醇复合物
白蛋白 紫杉醇 SPARC
与gp60受体结合
gp60 受体
肿瘤血管内皮 细胞
激活caveolin-1形成 囊泡穿过内皮细胞
肿瘤间质
与SPARC结合
白蛋白结合型紫杉醇 随着与SPARC的结 合而在肿瘤中累积
白蛋白结合型紫杉醇作用机制
溶解
白蛋白结合 型紫杉醇
体内分布
白蛋白与受 体结合
肿瘤细胞
成纤维细胞 白蛋白和紫杉醇
通过小泡被转运
内皮细胞
小泡向内皮下 空间排空
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白
关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中
8
nab-paclitaxel 独特的作用机制： 主动转运与靶向肿瘤的过程
紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需要 使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：
降低化疗疗效
溶剂胶束包裹了紫杉醇
增加毒性反应
超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应
使用不方便
需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出
改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿 瘤活性有关 影响合并用药的疗效
3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):33171-344
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动 力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂量
P<0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h ·ng/ml, P=0.00002)
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file [DOF-CA019].
Days postimplant
Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.
白蛋白 紫杉醇
6
白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞 外白蛋白结合颗粒
内皮细胞
白蛋白与受体结合， 触发胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用
白蛋白和紫杉醇通过 囊泡的携带穿过 血管的内皮细胞
内皮下空间 肿瘤细胞
囊泡排空入内皮下 空间，完成胞吞作用
50
CrEL Paclitaxel: 3-hour infusion
40
nab-Paclitaxel: 30-minute infusion
Total paclitaxel 1,2 AUC (µmol/h/L)
30
20
10
0
0
100
200
300
400
Dose (mg/m2)
• 即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例
• 紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出 较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细 胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分
• 传统紫杉类药物的局限性
– 紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：
• CrEL®(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇 • 吐温80®(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛
纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基 于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物
• 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶 剂
• 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇 更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度
纳米白蛋白紫 杉醇颗粒
2D概念图
Tumor volume (m 3m)
2000 1750 1500 1250 1000
750 500 250
0 0
Connttrrooll ABbIr-a0x0a7n3e03m0 gm/kgg//kdgo/sdeose Taxooll3300 mmgg/k/kgg/d/doosese
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110