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中华医学超声杂志（
电子版）2011
年5
月第8
卷第5
期ChinJMedUltrasound（ElectronicEdition），May2011，Vol8，No．5
·述评
·
超声造影剂基础研究现状与进展
王志刚
“
超声造影”
技术是当今医学影像学领域发展最快的技术之一［1］
，
它是通过
静脉或皮下注射超声微泡造影剂（
超声微泡造影剂直径小于红细胞），
增强组织
器官显像，
达到提高超声诊断与鉴别疾病的目的。
超声造影由于无放射性辐射、
操作简单方便、
实时显像等优势，
极具发展潜力。
超声造影剂是超声造影的基础
与关键，
随着超声造影剂的不断改进与革新，
超声分子影像学也应运而生，
利用超
声微泡（
球）
造影剂，
可对体内组织器官微观病变进行分子水平成像，
对疾病的诊
断、
治疗及药物递送系统的研发，
均具有十分重要的意义［2，3］
。
目前，
国内临床所
用超声造影剂均为国外进口，
为了使我国超声造影剂发展进入一个新的台阶，
对
拥有自主知识产权的超声造影剂的开发及制备技术的革新，
成为学者们研究的重
点和热点。
目前，
对超声造影剂的基础研究，
主要有以下几个方面。
一、
超声微泡造影剂
超声微泡造影剂经历了第一代游离微气泡造影剂，
第二代包裹空气的微气泡
造影剂之后，
第三代微泡造影剂采用了其内包裹有在血液中弥散极低的高分子氟
碳气体，
使造影剂的稳定性、
有效性得到很大提高。
超声微泡造影剂经外周静脉
注射后，
可使血液产生强散射，
使实质性器官显影增强。
目前所用的超声造影剂
为内含不同气体成分的微气泡，
其外壳多为表面活性剂类、
人血蛋白质类、
脂质类
等。
超声微泡造影剂由于气体周围有一层外膜，
使得微泡的稳定性显著提高，
在
血液中的持续时间长，
信号增强，
实现了超声造影由有创性向无创性的转变，
使超
声造影进入了一个新的发展阶段。
脂质超声微泡造影剂生物相溶性比白蛋白微泡好，
并且白蛋白微泡由于其较
多的过敏反应而趋于淘汰。
目前临床常用的微泡造影剂SonoVue
即属于脂质微
泡造影剂。
随着高分子化学的发展，
医用高分子聚合材料广泛开发用作药物、
基因传递
和控释的载体［4］
。
这些高分子载体材料，
以合成的可生物降解的聚合物体系为
主，
在体内能自然降解，
对人体无毒副作用。
研究者以天然或合成的高分子聚合
物为外壳，
以氟碳气体为核心，
研制了这类新型超声造影剂。
由于天然的或合成
的高分子聚合物抗压性和稳定性高，
且作为核心的氟碳气体分子量较大，
其溶解
度和弥散度较低，
因此，
这类微泡粒径小、
分布均匀、
对比信号显著增强、
在血液循
环中持续时间长。
由于高分子微泡造影剂的这些优势，
现已成为国内外学者研究
DOI：10．3877/cma．j．issn．1672-6448．2011．05．001
作者单位：400010
重庆，重庆医科大学超声影像学研究所中华医学超声杂志（
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的热点。
二、
靶向超声造影剂
靶向超声造影剂是超声分子成像的基础与关键。
系在超声造影剂连接抗体、
配体及一些多肽分子，
与体内特定细胞所表达的抗原或受体进行结合，
用作靶向
分子成像与治疗［5］
。
靶向超声造影剂即是超声分子探针，
通过特异性作用于病
变区生物分子组成成分，
来突出显示病变部位，
从而提高超声诊断的准确性与敏
感性。
要达到良好的超声分子显像，
靶向造影剂的制备是关键。
制备靶向超声造
影剂一般有3
种方法［6］
：（1）
利用造影剂外壳本身的化学和电荷特性，
使其停留
在炎症或损伤部位；（2）
在造影剂表面连接上特异性的抗体或配体，
使造影剂能
结合到病变部位细胞所表达的特异性抗原上；（3）
利用分子桥的作用，
将疾病相
关的单克隆抗体与造影剂结合，
从而间接使造影剂与病变部位表达的相关抗原结
合，
达到靶向目的。
新近研制的靶向液态氟碳造影剂，
不同于具有先天性反射和
背向散射特征的超声微泡造影剂，
只有聚集在组织细胞表面时才具有较强的反射
和背向散射性能，
可明显增强其对比信号［7］
。
此微泡直径可小于100nm，
可以穿
过血管内皮细胞间隙，
在体内的循环半衰期长，
其聚集时半衰期可延长至数天。
靶向超声微泡（
球）
造影剂不仅能选择性聚集于靶组织和靶器官［8］
，
增强显影效
果，
同时还能将自身所携带的基因或药物定向、
定量释放，
从而发挥治疗作用，
这
为其在生物医学领域的研究应用中开辟了新的道路。
三、
多模态超声造影剂
近年来，
医学影像图像融合的研究已成为影像学研究的热点之一，
为了实现
多种影像技术的融合，
取长补短，
超声医学者们致力于研究多模态超声造影剂。
该造影剂不仅可用于超声分子显像，
还可同时增强其他影像方式显像，
如同时增
强荧光分子显像、CT
分子显像、
磁共振分子显像等。
液态氟碳纳米粒的研制，
加快了多模态造影剂的研制进程。
液态氟碳纳米粒
是一种特殊的超声造影剂［9］
，
系将氟碳液体与脂质，
通过微液化技术而得到的一
种安全的对压力、
空气暴露、
热和剪切应力等相对稳定的一种乳剂。
粒径很小，
具
有较强的组织穿透能力。
因其在体内的稳定性，
循环半衰期较长。
液态氟碳纳米
粒聚集在组织细胞表面时，
有较强的反射和背向散射，
可增强对比信号，
提高信噪
比，
有利于超声显像。
这种液态氟碳乳剂由Lanza
等［10］
最早研制，
在此基础上，
学者们不断优化制备配方，
采用高压均质技术成功制备出液态氟碳纳米脂质微球
（PFOB
微球），
其性状稳定，
形态规则，
平均粒径92nm。
超声显像证实，
该脂质微
球具有聚集显影的特点。
而作为超声对比剂的PFOB
微球也能有效地增强大鼠
肝、
脾及脉管系统的CT
显像［11］
。
国内学者采用薄膜-
超声法制备出液态氟碳纳
米粒，
并在兔VX2
肝癌模型上探讨其作为CT
对比剂显像肝癌的能力，
发现液态
氟碳纳米粒能使肝实质持续强化，
而瘤灶无明显增强，
两者影像密度比显著增加，
对肿瘤检出率高，
能检出平扫未发现的瘤灶。
结合冰冻切片及免疫组化检测，
推
测肝实质因Kupffer
细胞吞噬液态氟碳纳米粒而出现强化，
瘤灶内因缺乏Kupffer·926·
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细胞不出现强化［12］
。
这种显像原理有望对少血供或发生坏死的肿瘤提供新的诊
断手段。
国外学者对连接Gd-DTPA
的顺磁性液态氟烷纳米粒进行了较多研究。
研究
者们制备了微泡包裹Fe
2O
3作为磁共振造影剂做了一系列的研究，
证实了这种微
泡造影剂具有增强T2
加权成像的能力［13-15］
。
有学者报道载吲哚花青绿的高分
子微泡可以实现荧光和超声的同时显像［16］
。
同样，Kim
等［17］
把墨水包进PLGA
高分子微泡内对深度小于1．8cm
的乳腺癌进行显像，
可同时增强光学和超声
显影。
四、
多靶点多模态超声造影剂
超声检查临床应用广泛，
具有无创、
实时、
高分辨率及无电力辐射等优点，
故
超声分子显像将成为重要的分子显像方式。
提高信噪比、
提高靶向结合能力及增
加图像清晰度至关重要。
一种疾病往往同时过表达几种细胞标记物，
制备一种能
同时结合多种细胞标记物的多靶向超声造影剂，
为提高靶向结合能力提供了新的
思路。
因此，
多靶点分子探针被学者们提上议程并进行了一系列的相关研究。
Willmann
等［18］
制备了靶向定位于血管内皮生长因子受体-2
和整合蛋白αv
β3
的
双靶向超声微泡造影剂，
在荷瘤卵巢癌的小鼠上进行超声分子显像，
证明双靶点
靶向超声造影剂能更多的聚集在靶部位，
达到更理想的肿瘤显像效果。Ferrante
等［19］
制备了靶向黏附分子p-
选择素和血管细胞黏附分子1
的双靶点靶向超声造
影剂，
在不同的剪切力作用下通过流动的小室，
结果发现双靶点靶向微泡造影剂
的黏附率是单靶点靶向造影剂的2
倍，
并表明在生理剪切力的作用下，
双靶点靶
向超声造影剂有更强的靶向结合能力，
能更好的抵制血流的冲击力，
达到更好显
示靶部位的目的。
多靶点多模态超声微泡造影剂为人们开发新型多功能造影剂和尝试更高效
的特异性显像恶性肿瘤的方法提供了新的思路和手段，
同时，
多靶点多模态超声
微泡造影剂还可载药载基因进行靶向治疗，
有利于促进分子影像学向诊断和治疗
一体化进程发展。
五、
载药物/
基因超声造影剂
超声造影可以清楚显示病变组织的血流灌注特点，
增大病变组织与正常组织
的对比差别，
从而提高超声发现病灶和定性诊断的能力。
大量研究显示，
超声造
影诊断与鉴别诊断肿瘤（
如肝脏肿瘤、
肾脏肿瘤等）
以及评价局部治疗效果的准
确性能与增强CT
及增强MR
相媲美，
还可以对临床治疗（
如肝移植、
肾移植、
肿
瘤治疗效果进行无创动态监测、
用于脑梗死患者血管再通与否的评价等）
起到很
好的辅助作用。
同时，
超声仪器由于其体积小、
可移动等特点，
对于那些不能搬动
的患者的诊断与治疗更具优势。
为了使超声技术对疾病能有更好的治疗效果，
研究人员对超声造影剂进行不
断深入研究，
发现，
超声造影剂能作为药物或基因的载体将其送入待治疗部位。
超声的空化效应在治疗中起着必不可少的作用。超声破坏微泡促药物或基因的