华法林治疗指南作用机制（一）►华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素Ｋ还原形式KＨ２得形成。
►ＫＨ2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基得γ－羧化作用,使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面,加速凝血过程。
►除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素Ｃ与S 得羧化作用。
作用机制(二）►香豆素类药物抗凝作用能被低剂量得维生素K1拮抗.维生素Ｋ1在肝脏中得储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。
应用大剂量得维生素K1治疗（通常〉５mｇ)，通过启动维生素Ｋ环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。
影响药效得因素-—药物得相互影响(一）►消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。
►催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。
►雌激素与口服避孕药可使血中凝血因子含量增加.►保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑与甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S－华法林异构体代谢清除（Ｓ-华法林异构体比Ｒ—华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制Ｓ—华法林异构体得代谢尤为重要).►与之相反西米替丁与奥美拉唑能抑制Ｒ—华法林异构体代谢清除，适当延长ＰT。
►胺碘酮对S－与R—华法林异构体代谢清除都有抑制作用.影响药效得因素——药物得相互影响（一）►有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除,或干扰其它凝血途径增强华法林得抗凝作用。
如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天〉1、5g得水杨酸与对乙酰氨基酚、肝素等。
►阿司匹林、非甾体类抗炎药与高剂量盘尼西林,能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。
这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。
►红霉素与一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用得机制不清.►食物中维生素K摄入不足时，磺胺与广谱抗菌素能加强华法林得抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。
影响药效得因素——饮食►接受华法林长期治疗得病人对饮食中维生素K得变化非常敏感。
维生素K主要来自植物中得叶绿醌,叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH２,抵消华法林得抗凝作用。
►富含维生素k得食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。
每10０g 干燥食物中维生素ｋ得含量为，菠菜4、４ｍg、白菜3、2mｇ、菜花3、0ｍg、豌豆２、8mg、胡萝卜0、8mｇ、番茄0、6ｍg、马铃薯0、16mg、猪肝0、8mg、蛋0、8mｇ.影响药效得因素ﻫ-—疾病状态►肝功能异常(包括心源性肝损害）凝血因子合成减少,华法林作用加强。
►发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强.►腹泻、呕吐可影响药物吸收。
抗血栓作用►华法林得抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。
抗栓作用中凝血酶原与凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。
►凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时,而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此华法林得抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。
抗血栓作用得监测多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林得抗栓疗效,此外也可用凝血酶原抗原水平、PＴ值监测抗栓疗效。
其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。
华法林起始剂量5ｍg与1０ｍg凝血酶原降低率相似，因此华法林得维持量(每天5mｇ)比负荷量更合理。
二、口服抗凝治疗策略抗凝强度监测1、ＰT 就是抗凝治疗最常用得监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）得减少，但不够精确.２、IＮR 标准模型在１982年被采用，计算公式为ＩNR＝（PT／平均正常ＰT)ISI(ISＩ为国际敏感指数,代表凝血激酶反应性）剂量与监测（二)►华法林治疗开始阶段应每天监测INＲ，直到INR连续两天在目标范围内,然后每周监测２-3次共1—2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。
►调整剂量时需重新监测.由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量－反应有时会出现很大波动。
►华法林治疗得安全性、有效性取决于就是否将INR维持在目标范围内.IＮR高于目标上限时出血危险性急剧增加,INＲ低于2、０时栓塞危险性增加。
教育患者：抗凝治疗得风险；注意避免外伤；规律饮食;尽量不要同时应用其她抗血栓药物；定期检测IＮR;掌握药物剂量;按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压.INR与出血危险性密切相关。
当ＩＮR〉４时出血危险性增加,＞5时危险性急剧增加。
►以下三种方法可降低IＮR：⑴停用华法林治疗⑵使用维生素Ｋ1⑶输注新鲜血浆与凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施与临床终点得随机实验,主要根据临床选择治疗方法。
高INR治疗策略（二)►停用华法林ＩNR可在几天后降到正常。
静脉、皮下或口服维生素K１，IＮＲ将在24小时内降到正常。
►高剂量得维生素K1(如：10mg）可过度降低ＩNＲ,并在一周内引起华法林抵抗。
►静脉输注维生素K１起效快,但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重得并发症。
►维生素K1皮下注射效果不可预测,有时起效延迟。
►与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切得优点.口服低剂量得维生素K１能有效降低华法林引起得高INR，IＮR在４—10之间时，口服１、0—2、5mｇ维生素K１已足够，当INR＞1０时需口服5 mｇ维生素K1 。
2001年美国心胸内科医生协会（ＡCCP）ﻫ对降低高INR得建议（一）►⑴INR ＜5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转IＮR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用,直至ＩＮR达到目标范围;►⑵INＲ在5-9之间,病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次,INR降到目标范围后从小量开始使用;如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素Ｋ1(1—２、5mg）;►⑶急诊手术与拔牙时需要快速降低ＩNR，可口服维生素K１(2—5ｍg)，INR将在2４小时内降低；２0０1年美国心胸内科医生协会ﻫ对降低高INR得建议（二)►⑷INR>９但临床上无明显出血，可口服维生素K１(3—5mg）,INR将在24-4８小时内降低，必要时可重复使用;►⑸有严重出血或华法林过量（ＩNＲ〉20)时,可根据情况应用维生素Ｋ１(１0 mg）,新鲜血浆与凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。
每1２小时可重复给予维生素K1;►⑹出现威胁生命得出血或严重得华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗,同时缓慢静注维生素K1(1０ｍg）,必要时重复使用.出血问题—-最主要得并发症►危险程度与抗凝强度有关。
►其它影响因素包括：潜在得临床疾病;同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜得药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成得药物。
►严重出血与高龄(>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。
75岁以上者剂量需减少１mｇ/d。
►INR〈３、0时发生得出血经常与创伤及胃肠道损伤有关。
►需要应用华法林而发生出血得病人，长期抗凝就是一个非常棘手得问题。
换瓣得病人如果INR在目标范围内发生出血，可将IＮR维持在2、0—2、5。
房颤者可将抗凝强度降到1、5－2、０或者用阿司匹林代替华法林治疗。
手术病人得抗凝治疗►多数病人术前4－5天停用华法林，使手术时ＩNR降到正常(＜1、２)，术前2—3天无抗凝剂保护（华法林空白期).口服维生素K1(２、5mg），华发林空白期可减少到2天。
►术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。
（换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美国FＤA警告不建议换瓣者应用低分子量肝素Lｏveｎox预防血栓）根据血栓危险程度可选用以下治疗方法►口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口,而不需停用抗凝治疗。
５、心脏瓣膜置换术►欧洲心脏病学会颁布得指南建议抗凝强度应与栓塞危险程度成正比。
栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。
第一代得瓣膜建议IＮR应维持在３、０-４、5;第二代二尖瓣机械瓣IN Ｒ应在3、0－3、5；第二代主动脉瓣机械瓣INＲ应在２、５－3、０.►美国心胸内科医生协会200１指南，ＡＣＣ与AHA建议大多数换瓣得病人INR应维持在２、5－３、5;生物瓣与二叶式主动脉机械瓣低危病人ＩNR可在２、0-3、0。
６、房颤(一）►五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中得研究显示，抗凝治疗使脑卒中得危险性下降69％,其中华法林使脑卒中得危险性下降〉80％。
►大出血与颅内出血华法林组与对照组差别不大,小出血华法林组发生率偏高为3％。
►阿司匹林７５mg/d不能明显减少血栓形成, 阿司匹林3２5mg／d能使年轻病人脑卒中年危险度下降４4％。
６、房颤(二）►华法林与阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。
►华法林比阿司匹林有效但出血危险性高.►随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率>6％)中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。
►INR维持在２－3时高危病人获益最大(十五攻关项目房颤脑卒中预防试验).►高危房颤病人有以下特征:中风或血栓前状态；年龄〉65岁；高血压；糖尿病;冠状动脉疾病;超声示中重度左室功能不全。
ACＣP推荐得口服抗凝药物适应症及相应得INＲ范围7、其它口服抗凝治疗指征1、瓣膜病引起得房颤2、窦性心率得二尖瓣狭窄3、一次或多次发生体循环栓塞半个世纪以来华法林得第一个替代品-—xｉmｅｌａgaｔraｎ(西米拉坦)►口服直接凝血酶抑制剂;剂量固定,无须监测；用药起效快,停药失效迅速；没有严重得药物食物相互作用。
►降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件得危险（ESTＥEM )；预防静脉血栓栓塞(THRIVE）;降低房颤患者发生缺血性卒中与其她体循环栓塞事件得危险（ＳＰORTIF V）。
►一过性肝酶升高;出血。
►凝血酶除了参与凝血过程,还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关——尚需长期临床试验得观察.。