名解：1.蓄积作用：指毒物逐次进入生物体，而在靶器官内积和/或毒物对生物体所致效应的累加现象。

当较长时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度（或总量）超过排除的速度（或总量）的现象，这时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，也就是说出现了蓄积作用。

蓄积作用可以分为药物积蓄和功能性积蓄。

2.近似致死量：近似致死量（Approximatal Lethal Dose,ALD）是介于最小致死量（Minimum Lethal Dose, MLD)与最大非致死量（Maximum Non-Lethal Dose, MNLD)之间的剂量。

MLD是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量，在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5；MNLD实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量，指药物不引起实验动物死亡的最大剂量，可表示为LD0。

3.染色体畸变：药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体，表现为染色体结构或数目的变化称为染色体畸变。

4.S9：肝脏微粒体酶。

指1经酶诱导剂处理后制备的肝匀浆，2再经离心分离所得上清液，3再加上适当的缓冲液和辅助因子。

/ 它主要含有混合功能氧化酶（MFO），是国内常规应用于体外致突变实验的代谢活化系统。

其缺点是S9随实验动物种属或器官不同而有差异；S9含有的大量亲核物质有可能影响实验的敏感性。

选用200g左右的雄性大鼠，ip多氯联苯，500mg/kg。

杀死12小时前开始禁食。

诱导处理后d5断头法处死大鼠，无菌条件下取出肝脏，用冷KCL溶液洗涤后称重。

剪碎肝脏，制备肝匀浆。

肝匀浆以9000xg速度离心，取上清液分装小试管。

置液氮罐内速冻，-80或-20度保存备用，此即S9上清液，简称S9。

5.微核：染色体发生畸变导致断裂，断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞中形成的规则的圆形或椭圆形结构的小块物质，又与他比普细胞核小，故称微核。

6.程序外DNA合成：S期是细胞有丝分裂正常合成DNA时期，但如果DNA受损后，DNA的修复合成可以发生在S期以外的时期，因此叫程序外DNA合成，这是致突变的检测方法之一。

7.促长剂（promoter of carcinoma）：本身并没有致癌性，但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同作用or在致癌物作用之后，这类物质反复作用于细胞，具有促进癌的发生or加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。

常见的促癌物有佛波酯（TPA），巴豆油（croton oil），煤焦油中的酚类、卤代烃、烟草中的某些成分等。

8.完全致癌物（complete carcinogen）：指同时具有引发、促长和恶性进展作用的化学致癌物。

9.致畸指数（teratogeic index）：指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。

指数<10者判为不致畸。

10-100为致畸，>100为强致畸。

10.交叉依赖性：有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断症状，并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力，这种现象称之为交叉依赖性。

11.急性毒作用带：用于表示一种药物的急性毒性，用药物的半数致死量与急性毒性最小作用剂量的比值表示。

12.慢性毒作用带：用药物的急性毒性最小作用剂量与长期毒性最小有作用剂量表示，亦可用于表示一种药物的长期毒性。

13.中毒阈剂量：是指能使机体的某项指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。

14.权重指数：权重系数是表示某一指标项在指标项系统中的重要程度，它表示在其它指标项不变的情况下，这一指标项的变化，对结果的影响。

权重系数的大小与目标的重要程度有关。

对于不同学科，不同年龄阶段，每个指标项的重要程度是不同的，所以各指标项的权重系数必须根据实际情况作出合理的规定。

15.间接诱变原：间接致突变物，本身不引起突变，必须在体内经过代谢活化后才具有致突变作用（indirect-actingmutagen）。

16.碱基类似物：有些物质（包括药物）的化学结构与DNA链上四种天然碱基非常相似，称为碱基类似物。

17.催促戒断试验：短期内给予动物大剂量受试药物然后注射一剂受试药拮抗剂，考察是否出现戒断症状以判断药物是否具有依赖性的实验。

18.悉生动物：也称已知菌动物或已知菌丛动物，是指用与无菌动物相同的方法取得饲养（剖腹取胎，在隔离器内饲养）、但明确的物体内所给予的已知微生物的动物，即凡含有已知的单菌、双菌、三菌或多菌的动物。

简答题：1.药物毒理学研究的目的和在新药研发中的作用。

目的：①了解药物的毒性反应和中毒症状；②明确药物的中毒剂量，进而确定安全剂量范围；③确定药物毒性作用的靶器官和靶组织④了解药物的毒性作用是否有可逆性；⑤确定药物毒性作用机制及确定抢救方案。

作用：①利用对毒性作用的研究可以发展新药：如对磺脲类的毒作用的研究，发现其降压作用明显而被开发成降压药。

②通过对毒性作用机理的深入分析可以规避毒性作用。

对反应停毒作用的机理深入分析，发现只有S 型药物没有毒作用，而用于抗麻风病。

③临床前的毒理研究为临床研究及临床实际应用提供解毒措施。

2.毒性作用的分类和常见参数毒性作用的分类：（一）局部作用和全身作用局部作用（local effect）是指药物对与机体最初接触的部位所造成的直接损害作用。

全身作用（system effect）是指经吸收、分布至机体的其他部位后才产生的损害作用。

（二）可逆作用与不可逆作用可逆作用（reversible effect）指停药后可自行消失的毒性作用。

不可逆作用（irreversible effect）指停药后仍继续存在甚至进一步发展的毒性作用，例如某些实质性损害，神经元损伤，肝硬化，肿瘤等。

（三）速发作用与迟发作用速发作用（immediate effect）指在一次接触后短时间内即引起的损害作用。

迟发作用（delaved effect）则在一定的时间间隔后才发生，甚至停药后才发生。

（四）变态反应与特异质反应变态反应（allergic reaction）是机体对外源性化学物产生的一种病理性免疫反应，由于既往已被该类药物致敏所致。

特点：1、过去有接触史。

2、不呈典型的“S”型剂量—反应曲线。

特异质反应（idiosvncratie reaction）指机体对药物的一种遗传性异常反应。

表示毒性作用的常用参数：1.毒性上限指标：引起实验动物急性中毒死亡的剂量（or浓度），是评价药物毒性和危险性的一类重要参数。

1.绝对致死剂量（LD100）or绝对致死浓度（LC100）：指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。

2.半数致死剂量（LD50）or半数致死浓度（LC50）：指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。

3.最小致死剂量（MLD）or最小致死浓度（MLC）：指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。

4.最大耐受剂量（MTD）or最大耐受浓度（LD0或LC0）：指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。

5.致死剂量（LD）or致死浓度（LC）：指笼统地表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。

此剂量或浓度在MLD100与MLC100之间2.毒性下限指标：即阈剂量或阈浓度，指药物在动物实验总体的一组实验动物中，只有少数个别动物在某项生理、生化或其他观察指标出现轻微效应的剂量或浓度，又称最小有作用剂量。

中毒阈剂量或浓度（Toxic threshold dose or concentration）：指在一群实验动物中，只有少数个别动物的某项生理、生化或其它观察指标出现轻微变化的最小剂量或浓度，又称最小中毒量（Minimal toxic dose）。

一般略高于最大无作用剂量或浓度。

1.急性阈剂量或浓度（Acute threshold dose or concentration，Limac）：指一次接触某药物所得的阈剂量或浓度。

2.慢性阈剂量或浓度（Chronic threshold dose or concentration，Limch）：指长期连续接触某药物所得的阈剂量或浓度。

3.最大无作用剂量或浓度（Maxim non-effect dose or concentration，ED0或EC0）：指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。

4.最小有作用剂量（minimal effect level）：是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。

最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。

3.毒性作用带1.急性毒作用带（Acute toxic effect zone，Zac）：半数致死量与急性阈剂量之比，其公式为：Zac=LD50/Limac其比值的大小反映了急性阈剂量值距离LD50的宽窄，比值越大从急性阈剂量到引起死亡的剂量距离越宽，化合物引起死亡的危险就越小，反之亦然。

2.慢性毒作用带（Chronic toxic effect zone，Zch）：急性阈剂量与慢性阈剂量之比，其公式为：Zch=Limac/Limch其比值越大，表明从慢性阈剂量至急性阈剂量之间的距离越宽，即引起慢性中毒或亚慢性中毒的剂量范围越宽，引起慢性中毒的机会就越多，反之亦然。

3.何谓选择毒性？产生选择毒性的原因？选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。

选择毒性的原因：（1）物种和细胞学的差异（2）不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同（3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异（4）不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异4.长期毒性试验设计原则。

观察指标及其生化指标的意义。

总的原则：二种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。

剂量至少分为高、中、低三个档次，高剂量组应能充分反映供试药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。

同时设一溶剂对照组或已知药物毒性对照组。

观察与测定指标：一、日常观察1.一般内容2.生长率3.食耗二、测定指标1.器官重量：器官系数2.血液学指标：1红细胞计数；2白细胞计数；3白细胞分类计数；4血红蛋白含量；5红细胞压积；6凝血时间；7血小板和网积红细胞计数3.血液生化学指标：AST；ALT；ALP；BUN、Crea；TP；Alb；Glu；T-BIL；T-CHO；CPK；TG；非啮齿类动物还需测定：γ-GT；K+、Na+、Cl-离子浓度4.尿液分析：1酮体尿；2蛋白尿；3糖尿；4尿胆原；5渗透压；6酸化能力；7酶；8结晶尿5.突变的类型和常用的检测方法及其原理(三种常用的检测方法及其原理)突变的类型一、基因突变1.点突变：即碱基取代型突变。