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药物流行病学-治疗药物监测


怀疑患者药物中毒, ⑹怀疑患者药物中毒,尤其有的药物的中 毒症状与剂量不足的症状类似, 毒症状与剂量不足的症状类似,而临床 又不能辨别的。 又不能辨别的。 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的; 合并用药产生相互作用而影响疗效的;
需进行TDM的药物 的药物 需进行
分 类 强心甙 抗癫痫药 抗心律失常药 β受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 免疫抑制药 抗生素 抗恶性肿瘤药 药 地高辛、 地高辛、洋地黄毒甙
⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢 消除(茶碱等)或肾排泄(氨基甙类抗生素等) 消除(茶碱等)或肾排泄(氨基甙类抗生素等) 的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某 的药物时。 些药物时; 些药物时; ⑸长期用药的患者,依从性差,不按医嘱用药; 长期用药的患者,依从性差,不按医嘱用药; 或者某些药物长期使用后产生耐药性;或诱导 或者某些药物长期使用后产生耐药性; 或抑制) ( 或抑制 ) 肝药酶的活性而引起的药效降低 或升高) 以及原因不明的药效变化; (或升高),以及原因不明的药效变化;
有研究报道, 例癫痫病人服用苯妥英钠, 例癫痫病人服用苯妥英钠 有研究报道,42例癫痫病人服用苯妥英钠, 每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓 时测得血清苯妥英钠浓 每日剂量均为 度相差很大。 度相差很大。 在 有 效 范 围 内 (10~20µg/m1) 的 仅 11 例 (26.2%), 低于 , 低于10µg/m1的 23例 (54.8%), 高 的 例 , 于 20µg/ml的 8 例 (19%), 其中有三例超过 的 , 30µg/ml。 。
苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、 丙戊酸钠、乙琥胺

利多卡因、普鲁卡因胺、 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 普萘洛尔、阿替洛尔、 氨茶碱 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 碳酸锂 环孢素A 环孢素 氨基甙类、万古霉素、 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等 甲氨蝶呤、环磷酰胺、 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等
(三)测定什么
1.原形药物浓度 2.游离药物浓度 3.活性代谢物 4.对映体的监测
(四)血药浓度的测定方法
光谱法 色谱法 免疫法
1.光谱法
紫外分光光度法 荧光分光光度法 优点: 优点:
a:设备简单 b:费用低廉
缺点: 缺点:
a:操作繁琐 b:灵敏度低 c:专一性差
2.色谱法
薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法(HPLC) 优点: 优点:
a:灵敏度、特异性、 重复性均佳术要求高 b:预处理繁琐 c:通量不够
液质联用(LC-MS)——确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物
2.免疫法
放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法(MEIA)
(一)TDM的临床指征 TDM的临床指征
⑴药物的有效血浓度范围狭窄。 药物的有效血浓度范围狭窄。 ⑵ 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差 异的药物,如三环类抗抑郁药; 异的药物,如三环类抗抑郁药; 具有非线形药代动力学特征的药物, ⑶ 具有非线形药代动力学特征的药物 , 如苯 妥英钠、茶碱、水杨酸等; 妥英钠、茶碱、水杨酸等;
多年来,国内外以充分肯定TDM对药物治疗 多年来,国内外以充分肯定TDM对药物治疗 TDM 的指导与评价作用: 的指导与评价作用: 例如,通过TDM和个体给药方案, 例如,通过TDM和个体给药方案,使癫痫发 TDM和个体给药方案 作的控制率从47%:提高到74%。 作的控制率从47%:提高到74%。 47%:提高到74 在TDM之前,老年心衰患者使用地高辛时, TDM之前,老年心衰患者使用地高辛时, 之前 中毒率达44%,经TDM及给药方案调整后; 中毒率达44%,经TDM及给药方案调整后; 44%, 及给药方案调整后 中毒率控制在5 以下。 中毒率控制在5%以下。
名称 洋地黄毒甙 地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶 碱 浓度范围 14~30μg/L ~ μ 0.9~2μg/L ~ μ 10~20mg/L ~ 10~20mg/L ~ 10~20mg/L ~ 3~8mg/L ~ 30~50mL/l ~ 1.5~4mg/L ~ 50~140μg/L ~ μ 10~20mg/L ~ 53~96mg/L ~ 名称 普鲁卡因胺 普萘洛尔 安 定 浓度范围 4~8mg/L ~ 20~50μg/L ~ μ 0.5~2.5μg/L ~ μ 0.2mg/L 10mg/L 5mg/L 2~5mg/L ~ 80~150mg/L ~ 90~100mg/L ~ 150~300mg/L ~ 50~160μg/L ~ μ
治疗药物监测 ( TDM ) 与给药方案
治疗药物监测
一、 概述 治疗药物监测 therapeutic drug mornitoring,TDM , 又称为临床药代动力学监测(clinical 临床药代动力学监测( 临床药代动力学监测 pharmacokinetic mornitoring, , CPM)。 )
(二) 决定是否进行TDM的原则
并不是所有的情况下都要进行TDM的 并不是所有的情况下都要进行TDM的。 TDM 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常 TDM 规监测。 规监测。 TDM有其临床指征的,具体的指征因药而异。 TDM有其临床指征的,具体的指征因药而异。 有其临床指征的 下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般 TDM临床指征的 下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般 性原则,在决定TDM前应当明确。 性原则,在决定TDM前应当明确。 TDM前应当明确
三 TDM的临床指征 的临床指征
在临床上,并不是所有的药物或在所有的情况 在临床上, 下都需要进行TDM。 下都需要进行TDM。 TDM 血药浓度只是药效的间接指标。 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具 有客观而简便的效应指标时, 有客观而简便的效应指标时,就不必进行血浓 监测。 监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。
TDM的定义
定义:通过灵敏可靠的方法, 定义:通过灵敏可靠的方法,检测病人血液
或其它体液中的药物浓度, 或其它体液中的药物浓度,获取有关药动学参 数,应用药代动力学理论,指导临床合理用药 应用药代动力学理论, 方案的制定和调整, 方案的制定和调整,以及药物中毒的诊断和治 疗,以保证药物治疗的有效性和安全性。 以保证药物治疗的有效性和安全性
传统的治疗方法是平均剂量给药 , 传统的治疗方法是 平均剂量给药, 其结果 平均剂量给药 是仅一些患者得到有效治疗, 是仅一些患者得到有效治疗,另一些则未能达 到预期的疗效,而有一些则出现毒性反应。 到预期的疗效,而有一些则出现毒性反应。显 不同的患者对剂量的需求是不同的。 然,不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: 这一不同源于下列多种因素: ①个体差异。 个体差异。 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 药物剂型给药途径及生物利用度。 ③疾病状况。 疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等。 合并用药引起的药物相互作用等等
只有针对每个病人的具体情况制定出给药方 案(个体化给药方案),才可能使药物治疗安 个体化给药方案) 全有效。 全有效。 在没有TDM技术以前,很难做到个体化给药。 在没有TDM技术以前,很难做到个体化给药。 TDM技术以前 因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客 因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客 观指标, 观指标,也就无从找出上述因素中是哪些在 起作用。 起作用。
二 血药浓度与药理效应
对大多药物而言, 对大多药物而言,药理作用的强弱和持 续时间, 续时间,与药物的受体部位的浓度呈正 比。 直接测定受体部位的浓度是一件很困难 的事, 的事,目前尚无法做到
通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的 药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵 守质量作用定律。 因此,血液中的药物浓度间接反映了药物 在受体部位的浓度。 药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性
举例: 举例:
抗心律失常药普鲁卡因胺, 抗心律失常药普鲁卡因胺,其治疗浓度范围较 普鲁卡因胺 当过量时亦会引发心律失常, 窄,当过量时亦会引发心律失常,仅靠临床观 有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是 察,有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是 过量引起的毒性反应, 过量引起的毒性反应,难以确定安全有效的剂 量。 按常规剂量给药时,对有些人而言可能过低, 按常规剂量给药时,对有些人而言可能过低, 导致治疗失败;而对另一些人而言, 导致治疗失败;而对另一些人而言,则可能引 起毒性反应。 起毒性反应。
如果上述问题都得到了肯定的回答, 如果上述问题都得到了肯定的回答,则 TDM将是合理和有意义的 将是合理和有意义的。 TDM将是合理和有意义的。
四、TDM的实施方法
(一)TDM流程
申请 取样 测定
数据 处理 结果的 解释
(二)取样时间
单剂量给药时,根据药物的动力学特点, 选择药物在平稳状态时取血。 多剂量给药时,在血药浓度达到稳态后 采血,以考察与目标浓度(安全有效范围) 的符合程度。多在下一次给药前采取血 样,所测浓度接近谷浓度,称偏谷浓度。 偏谷浓度。 偏谷浓度 怀疑中毒或急救时,随时采血。
举例: 举例:
如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别 保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别 的抗炎有效剂量 为300mg/kg及10mg/kg,相差达几十倍, 及 ,相差达几十倍, 但有效血浓度都在10-20µg/ml之间。而 之间。 但有效血浓度都在 之间 剂量与血药浓度之间的相关较差。 剂量与血药浓度之间的相关较差。
病人是否使用了适用其病症的最佳药物 最佳药物? a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物? b. 药效是否不易判断? 药效是否不易判断? 不易判断 c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情? 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情 关系是否适用于病情? 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 有效范围是否很窄? d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄?
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