抗生素的治疗药物监测


浓度依赖性抗菌药如氟喹诺酮类和氨基糖甙类， 其疗效取决于单位时间内的高浓度，所以一日 量一次用疗效好，不必分次给药(但重症者例 外)。 浓度依赖性：氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑 两性霉素
建议TDM的抗生素
澳洲《抗生素治疗指南12th》 具有潜在毒性，特别是氨基糖苷类药物 氟胞嘧啶、万古霉素 严重深部感染长期使用抗生素 胃肠外给药改为大剂量口服给药

若其他易于获取的体液药物与血液或靶位 药物浓度间，也同样存在恒定比值关系， 亦可通过检测这些体液中的药物浓度进行 TDM 必须指出，上面提到的治疗血药浓度范围 和中毒水平，仅是得自群体资料的参考值， 由于个体间靶器官、组织或细胞对药物反 应性存在差异等原因，因此在解释判断 TDM结果时，不能仅拘泥于上述标准，必 须结合病人的具体临床表现及治疗效果， 作出结论
TDM的专业轮廓

是药学为临床医学提供专业技术支持的一门应 用学科 采用现代分析技术测定以血药浓度为主的人体 生物样本 运用药物代谢动力学、药效动力学的理论计算 考虑人体生理病理综合因素，制订出个体用药 方案，使病患用药达到最大程度的安全有效 其核心就是用药个体化，理论基础是疗效与药 物曝露程度密切相关
TDM定义
是根据临床药理学理论及药物治疗学 理论，结合药物分析及分子生物学技术和 方法，运用流行病学归纳总结，多学科交 融进行药物治疗个体化研究和应用的一门 药学临床学科。其研究对象为实施药物治 疗的人体，治疗方案个体化是核心
临床意义
临床治疗的过程在一定程度上可以 说 是一个合理用药过程。只有对药物 特性、体内规律及机体生理病理状况具 有较为客观、全面的认识基础上，才能 合理选择和使用药物，进而获得最大化 的疗效和最小化的毒副反应
血药浓度（ng/ml）
8
9
10
环孢素监测峰线 环孢素监测谷线
5
10
15 20 术后监测时间（天）
25
30
35
35 30
血药浓度（ng/ml）
他克莫司监测峰线 他克莫司监测谷线
25 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40 监测时间（天） 50 60 70
抗生素的治疗药物监测



时间依赖性抗菌药如β－内酰胺类，体内血药 浓度超过MIC(最低抑菌浓度)的时间越长，则 疗效越佳，因此一日剂量分为2－4次给药可充 分发挥疗效。 时间依赖性（短PAE）：青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 碳青霉烯类 大环内酯类 复方磺胺甲 恶唑 克林霉素类 时间依赖性（长PAE）：四环素 万古霉素 替 考拉宁 氟康唑 新型大环内酯类(阿奇霉素)




受体（receptor）：是糖蛋白或脂蛋白构 成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核 内。不同受体各有特异的结构和构型，受 体上有多种功能部位。 药物是配体（ligand），其活性强弱由两 方面因素决定：其一，药物与受体结合的 量；其二，药物内在活性大小。 受体在与激动药结合而产生生理效应过程 中，受体对激动药的敏感性降低，这一现 象叫做减敏（desensitization）。


•上世纪70年代中期欧美兴起，80年代伊始 形成TDM •我国约1979年开展TDM为主的临床药学， 80年代中期随着器官移植术后免疫抑制治 疗的开展TDM迅速发展兴起 •现国内监测单位超过200多家，检测为主， 药学、检验、临床实验室交叉参与。
国际治疗药物监测和临床毒理学会主办杂志 《Therapeutic Drug Monitoring》
肺移植术后血药浓度监测
35 30
血药浓度ng/ml)
他克莫司药时监测峰线 他克莫司监测谷线
25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 监测时间（天） 7 8 9 10
肺移植术后血药浓度监测
900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 5 10 15 20 术后监测时间（天） 25 环孢素监测峰线 环孢素监测谷线
TDM临床解决的问题

药品在人体的曝露量 与给药方案的关系 与治疗效应的关系 通过对药量的动态研究，调整个体化用 药方案，调整个体化治疗靶浓度，提高 疗效，降低毒性
临床应用

免疫抑制剂的治疗药物监测 抗癫痫药品的治疗药物监测 茶碱类制剂的治疗药物监测 抗生素制剂的治疗药物监测 肿瘤化疗方案的治疗药物监测
药效动力学
（Pharmacodynamics, PD）



研究药物对机体作用的性质、机制及量效规律 的科学 药物作用的“量”的概念包括两方面：一是作 用强度，作用有强弱，幅度有宽窄；二是作用 时间，起效时间有早迟，维持时间有长短 研究药物量效关系
药效学名词




量效曲线图：以药物剂量（或其对数）为横坐标， 以药物效应（实际数值或百分率）为纵坐标作图， 表示药物剂量与效应关系的曲线图 最大作用强度（maxinum efficacy）：药物效应 达到最大高度，此后继续增大剂量时效应不再增 强 效价强度（potency）：药物产生某一定强度的效 应（一般指达到治疗有效的效应）时所需要的剂 量 曲线斜率：斜率大表示当剂量增加时效应增强的 幅度大，反之效应变化的幅度小
我国治疗药物监测工作开展的先驱-吴莱文教授， 陈刚教授


《治疗药物监测》吴莱文主编，人民卫生出版 社，1987年 《治疗药物监测理论与实践》陈刚主编 1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三级 甲等医院必须开展TDM



我院1984年开展TDM工作 紫外分光光度双波长测定法测定血清茶碱 浓度 1987年TDx（FPIA法）测定全血CsA浓度 20世纪90年代早期人民医院开展的首例及 前期骨髓移植、安贞医院开展的首例心脏 移植皆是在我院进行TDM 建院来本室计开展20余项药品TDM，现有 常规13项
例：心血管系统感染TDM
澳洲《抗生素治疗指南12th》 应特别关注感染性心内膜炎治疗药物监测，推 荐剂量仅作为初始治疗剂量，抗生素剂量需根 据患者血浆药物浓度加以调整 庆大霉素：谷浓度0.5-1mg/L 万古霉素：10-20mg/L，达最大疗效 替考拉宁：>20mg/Lຫໍສະໝຸດ 据参数调整维持有效血药浓度



t1/2小，治疗指数大，可剂量大，间隔长，可 承受波动 t1/2适中（<8h），治疗指数大，间隔1-3个t1/2； 治疗指数小，间隔1个或小于1个t1/2。 t1/2较长（8-24h），间隔1个t1/2给药；如希速 效，首剂量加倍 t1/2大于1天，可每天给药1次。


如何根据每个病人的具体情况，制定有效 而安全的个体化药物治疗方案，长期以来 一直是困扰临床医生的一个难题。虽然试 图通过按体重、体表面积、不同年龄等方 法，计算调整用药剂量，但由于影响药物 体内过程的因素众多，具体病人情况千差 万别，因此仍未能很好地解决这一问题。 药物治疗方案个体化是TDM的核心，也是 其临床意义所在
我们临床认识治疗内在规律的媒介



影像，检验，病理，起诊断和评价作用 治疗药物监测，调控治疗过程，重在及 时性 个体化治疗是系统性医疗活动，药物治 疗个体化是不可分割的重要组成部分 信息量最大化，有助于治疗利益最大化
药物治疗过程-四阶段
药物制剂剂量
吸收 药时预测 分布 消除（代谢和排泄）
体循环药物浓度


无论是药物的治疗作用还是不良反应，从 本质上说，都是通过药物和靶位上的受体 等大分子物质间的相互作用而产生的。这 种相互作用符合质量作用定律，因此，药 物效应是否出现及其强弱，取决于靶位的 药物浓度。从这点上讲，理想的TDM应直 接检测靶器官或组织的药物浓度。 但大多数药物都是作用于心、肝、肾、胃 肠道、中枢及周围神经系统等，从这些部 位以损伤性手段取样，在现阶段是困难且 不能为病人所接受的。
浓度（n g / m l ）
1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 5 10 时间（h） 15 20
T R
25
药动学参数

药时曲线下面积（AUC）：用数学方法求算出 的药物浓度-时间曲线下的面积值，表示一次 用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度 峰值血药浓度（Cmax）：药物吸收后在体内大 循环所达到的最大血药浓度，既药时曲线上的 峰值 达峰时间（Tmax）：药物吸收进入大循环达到 峰值血药浓度所需的时间
时效曲线与血药浓度曲线的关系： 多数情况下血药浓度曲线可反映药物效 应的变化，但二者变化在时间上不一致： 效应有饱和性，并不能随血药浓度升高 而一直增大；由于活性代谢物半衰期长， 药效作用时间也长，原药已降低而仍能 保持药效

半数有效量—ED50；半数中毒量—TD50； 半数致死量—LD50 药物安全性：通常以药物的治疗指数大小 来衡量药物的安全性，药物LD50/ ED50之 比值叫作该药的治疗指数（therapeutic index,TI）
治疗药物监测概述
Overview of Therapeutic Drug Monitoring
中日友好医院药学部临床药学室 张相林 主任药师 2010-07-20
内容

概念及发展 临床意义 学科基础 临床应用 项目开展 最新动态
概念及发展

治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring, 通常缩写：TDM 自20世纪60年代起，在临床药理学、药代动 力学和临床化学基础上，结合现代分析检测 技术，形成和发展的一门应用性边缘学科。 给药方案个体化是治疗药物监测的核心。


药动学参数

半衰期（t1/2）—药物在体内消除一半所需要的
时间，或者血药浓度降低一半所需要的时间， t1/2=0.693/k。当经过3.32、6.64、9.96个生物 半衰期时，药物在体内消除分别为总量的90%、 99%及99.9%