对乙酰氨基酚泡腾片药理毒理研究资料综述目录一、前言二、药理毒理研究综述三、参考文献对乙酰氨基酚泡腾片药理毒理研究资料综述一、前言对乙酰氨基酚属于乙酰苯胺类解热镇痛药，1878年由Morse首次合成，1893年由VonMering首先用于临床。
在美国1955年就成为非处方药，我国于20世纪50年代末期开始生产。
本品通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。
本品无明显抗炎作用。
本品用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。
使用时用温开水溶解后服用。
4～6岁儿童，一次0.5片；7～12岁儿童，一次1片，12岁以上儿童及成人一次1～2片，若持续发热或疼痛，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。
对乙酰氨基酚解热作用较强，其作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，但作用缓和、持久，几乎没有抗炎、抗风湿作用。
可用于对阿司匹林产生变态反应、不耐受或不适于应用阿司匹林的某些出血性病例；不良反应相对较少，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药。
而且老年人和儿童宜服，被世界卫生组织推荐为小儿首选解热镇痛药，成人也普遍应用。
目前我国对乙酰氨基酚单、复方制剂产品年产量超过200亿片(粒)，在全国l4个大城市医院用药普及率>95％，是抗感冒药物的组分中使用最多、最广泛的药物，因此对乙酰氨基酚制剂具有广阔的市场空间。
国内外对乙酰氨基酚的使用有超过50年的历史，对于药物和制剂的作用机制、药理毒理、临床应用、不良反应以及中毒机制和解救原则都有详细的研究和明确的方案，国内外均有对乙酰氨基酚泡腾片上市品种，且已被各国药典收载，是安全、高效、成熟的制剂。
泡腾片自身也具有许多其他制剂不可比拟的优势，其易于携带、起效迅速、高效安全、口感优良、方便服用，尤其适用于服药有困难的老人和儿童。
因此本研究的目的是开发对乙酰氨基酚泡腾片。
由于该品种属于国内外均已上市，且有国家标准的品种，因此属于化学药品注册分类六类。
二、药理毒理研究总结1 药效学作用机制：对乙酰氨基酚与阿司匹林等其他非甾体类抗炎药有明显区别。
虽然它们都具有解热镇痛作用，但对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，胃肠道不良反应也相对较小。
尽管对乙酰氨基酚应用于临床已有百年历史，但其作用机制仍不十分清楚。
以往认为，非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧合酶(COX)-1和COX-2，从而抑制前列腺素发挥作用；也有人认为对乙酰氨基酚通过抑制COX-3发挥作用；但上述说法均缺乏可靠的依据。
当炎症反应时，组织细胞膜磷脂在磷脂酶的作用下合成花生四烯酸，后者在环氧酶(COX)作用下转变成前列腺素前体一前列腺素H2(PGH2)，PGH2是PGHE2、PGF2α、PGI2、TXA2的前体。
在炎症局部产生的PGE能使疼痛神经元敏感，并增加血液流动，增加痛感受、使组织肿胀、充血、发热并导致局部组织红、肿、热的症状。
对乙酰氨基酚主要通过抑制合成前列腺素(PG)所需要的环氧酶(COX)而起到调节体温和镇痛的作用，因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等，它主要抑制中枢神经系统部位，而对外周前列腺素合成的抑制作用弱。
所以解热镇痛作用较强，而抗炎作用较弱[1]。
近年来，Zygmunt等对对乙酰氨基酚的解热镇痛机制提出了新的见解，并提供了有力证据。
他们研究认为对乙酰氨基酚的镇痛作用是通过COX以外的分子靶点调节的。
对乙酰氨基酚与N-酰基酚妥拉明AM404在结构上非常相似，而AM404是TRPV1离子通道的强效激动剂和大麻受体CB1的配体。
TRPV1离子通道和CB1受体都与疼痛和体温调节有关，且被看作是治疗疼痛和炎症的潜在靶标。
构效关系分析认为对乙酰氨基酚通过去乙酰基作用生成对-氨基苯酚，可与花生四烯酸结合生成AM404。
实验中也证实给大鼠注射镇痛剂量的氘标记的对乙酰氨基酚，可在大脑检测到氘标记的AM404和对-氨基苯酚。
注射对乙酰氨基酚或对-氨基苯酚后，在其脊髓部位也能检测到AM404。
此外，脂肪酰胺水解酶(FAAH)可在体外利用对氨基苯酚和花生四烯酸合成AM404。
但无论是体内还是体外，如果没有FAAH，在小鼠脑组织均不能检测到AM404。
Zygmunt还发现，AM404能抑制纯化的COX-1、COX-2和脂多糖激活的吞噬细胞中前列腺素的合成。
因此，AM404可能是对乙酰氨基酚在神经系统中的新型代谢产物，能对疼痛和体温调节通路中的分子靶标产生作用[2]。
这一发现对对乙酰氨基酚的作用机制提出了一个全新的假说。
文献[3]报道了含有对乙酰氨基酚的复方制剂的一般药效学研究，其总结数据如表1所示：表1：含有对乙酰氨基酚复方制剂（氨酚伪麻）的药效学研究研究项目试验系统剂型或溶媒剂量/浓度给药途径给药期限和频率主要研究结果镇痛试验小鼠醋酸扭体试验/甲醛致痛试验氨酚伪麻片50、100mg/kg灌胃单次给药与空白组比较显著抑制醋酸和甲醛所致的疼痛反应（p<0.05和0.01）解热作用对家兔解热作用氨酚伪麻片82.5、55mg/kg灌胃单次给药静脉注射伤寒疫苗后，与空白对照组比有显著解热作用（p<0.05）对心率和血压的影响对家兔心率和血压的影响氨酚伪麻片，1%淀粉液82.5、56mg/kg灌胃单次给药与空白对照组比较，家兔的血压和心率无显著差异（p<0.05）抗炎作用对小鼠足跖交叉菜胶肿的影响（抗炎作用）氨酚伪麻片50、100mg/kg灌胃单次给药高剂量组具有显著抗炎作用，低剂量组仅在一小时有显著抗炎作用抗炎作用对小鼠耳壳二甲苯致肿的影响（抗炎作用）氨酚伪麻片50、100mg/kg灌胃单次给药高剂量具有显著抗炎作用，而低剂量组与空白无显著差异安全性急性毒性试验（小鼠）氨酚伪麻片0.2ml/10g 口服低比稀释法给药LD50=1.31g/kg,可信限=（1.31±0.22）g/kg根据国内外临床安全性试验结果表明：对乙酰氨基酚在正常治疗量（成人一次不超过1g，24小时内不得多于4g，连续用药不得超过10天）时耐受性好、不良反应少，是一种安全的解热镇痛药，一直被广泛使用。
2 药代动力学⑴对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率为25%。
90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。
中间代谢产物对肝脏有毒性作用。
T1/2一般为1～4小时（平均为2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。
本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出[4]。
⑵对乙酰氨基酚不同剂型在家兔体内的生物利用度研究实验动物：健康家兔，体重为1.7～2.15kg给药方案与剂量：注射液肌注，栓剂直肠塞入，片剂和胶囊剂口服给药，给药剂量均按0.2g/kg。
血药浓度测定：给药前由耳静脉取空白血3ml作对照，给药后按0.5、1、2、3、4、5、6、7h取血，测定样品药物浓度。
显色法测定生物样品药物浓度：生物样品加显色剂（取0.2mol/L NaOH 80ml，加1％酚溶液10ml，混匀，加2NNa2CO3-溴试剂10ml，混匀即得），于620nm处测吸收度。
线性范围和回收率：线性范围在100-600μg/ml，直线方程为：Y= 0.00546+ 0.00112x，r= 0.9998，回收率精密度均符合生物样品测定要求。
实验结果：四种剂型中对乙酰氨基酚在家兔体内的药动学参数如表2所示：表2：四种剂型中对乙酰氨基酚在家兔体内的参数剂型Cmax(µg/ml) Tmax(h) AUC(µg·h/ml) Frel(%)0-∞注射剂150.30 0.96 349.87 100.0胶囊剂96.45 1.53 262.80 105.0片剂70.14 1.75 166.40 87.0栓剂48.40 1.40 128.60 52.0 结果表明：①注射剂吸收快，Cmax高，Tmax早，但消除也快，消除相几乎呈直线下降；②胶囊剂吸收较好，经统计学处理，与注射剂的AUC0-∞相比较无显著性差异(P>0.05)；③栓剂给药后吸收较快，但生物利用度低，相对生物利用度仅为注射剂的52%，片剂的80%左右。
但是栓剂的直肠吸收受到多因素的影响，如基质，药物本身的固有性质、粘度和溶解度，直肠部位的pH值等均影响吸收，只有在各种因素都处于最佳条件下，栓剂的生物利用度才能与其它剂型相比较。
但由于直肠给药约50%～75%的药物可通过直肠粘膜吸收直接进入大循环，能减少药物对胃肠道的刺激，减轻药物对肝脏的毒性，因此适合于小儿使用；④片剂与注射剂的AUC0-∞相比较有显著性差异(P<0.01)；⑤本方法测定对乙酰氨基酚的血浆浓度，不受其它药物的干扰，平均回收率为99.1%，CV<5%。
⑶药动学试验计算药物在乳汁中的分布：本品可通过胎盘，故应考虑到孕妇用本品后可能对胎儿造成的不良影响。
虽然哺乳期妇女用本品后在乳汁中可达一定浓度，但在哺乳婴儿尿中尚未发现本品或本品代谢产物排出。
孕妇及哺乳期妇女用药不推荐使用。
3岁以下儿童因肝、肾功能发育不全，应避免使用。
McNamara PJ[5]等通过测定哺乳期家兔及其未断奶幼崽的血清中对乙酰氨基酚的浓度，计算乳汁中药物所占的比例（M/S），结果药物在成年家兔和幼崽血清中的药物清除率（Cls）分别为16.1和13.7ml/min/kg，平均半衰期分别为25.5和33.3min，M/S约为0.580，且药物在血清和乳汁中的药时曲线平行，药物在乳汁中的分布属于被动扩散。
⑷药物相互作用：①在长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期使用本品时，更有发生肝脏毒性的危险。
②本品与氯霉素合用，可延长后者的半衰期，增强其毒性。
③与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，故要调整抗凝血药的用量。
④长期大量与阿司匹林及其他非甾体抗炎药合用时，有明显增加肾毒性的危险。
⑤本品与抗病毒药齐多夫定（Zidovudine）合用时，可增加其毒性，应避免同时应用。
3 药理毒理学⑴药理毒理：本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。
通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。