㈣２００８中国药理学会
＼！尉∥药学发展前沿论坛
新型非黄嘌呤类腺苷Ａ１受体拮抗剂的研究
王勃王好山李伟章刘茵苏瑞斌恽榴红李锦
军事医学科学院毒物药物研究所，北京，１００８５０
腺苷是一种重要的内源性生理功能调节剂，其通过Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ和Ａ３等四种受
体亚型参与机体正常和病理过程的调节。腺苷受Ａ１体拮抗剂由于具有改善肾血流加强
利尿，保持肾小球滤过率，不引起尿钾排泄，能够维持电解质稳态的独特优势，成为研
制抗心衰利尿药物的一个新方向。
目的：本研究通过对文献报道的腺苷Ａ１受体拮抗剂进行系统的构效关系分析，利
用计算机模拟技术分析高亲和力活性化合物的受体结合模式，获得对腺苷Ａ１受体具有
拮抗作用的高亲和力全新化学结构类型先导化合物分子模版，筛选出多个特异性的腺
苷Ａ１受体拮抗剂。方法：对文献报道的腺苷Ａ１受体拮抗剂进行系统的构效关系分
析，利用计算机模拟技术对文献报道的高亲和力的活性化合物进行受体结合模式分
析，迭加形成了初步的药效团模型，在此基础上通过液相平行合成策略合成了结构新
颖的非黄嘌呤类吡唑并【４，３．ｃ】喹啉．３．酮化合物库（８９个化合物），采用体外受体结合实验
和【３５ＩＳ．ＧＴＰｒｓ结合试验方法对化合物库进行了活性评价。结果：从８９个全新结构化合
物中发现了多个对腺苷Ａ１受体具有拮抗作用的高亲和力的化合物，其中获得２个对腺
苷Ａ１受体具有拮抗作用的极高亲和力化合物，化合物６９（Ｋ；Ｏ．０８＋０．１ｎＭ）和化合物
４４（Ｋｉ＝５．９＋０．４ｎＭ），亲和力高于国外正处于临床试验ＩＩ．ＩＩＩ期的候选化合物１０倍以
上，具有高效药物的潜能。结论：我们已经获得对腺苷Ａ１受体具有拮抗作用的高亲和
力全新化学结构类型先导化合物分子模版，通过研究以期发现非黄嘌呤类高选择性腺
苷Ａ１受体拮抗剂，能够促进以腺苷受体为靶标的具有自主知识产权的新药的发现。
蛋白质组学与高通量药物筛选
王海娣，杜冠华，刘艾林
中国医学科学院北京协和医学院，药物研究所国家药物筛选中心，北京１０００５０
高通量药物筛选技术形成于２０世纪８０年代，该技术以随机筛选为基础，可对大
量样品进行筛选，实践至今该技术体系不断发展和完善，已成为目前寻找新药的重要
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手段。高通量药物筛选是大规模、自动化的筛选过程，一般以药物作用靶点为主要对
象，在分子、细胞水平上进行，根据样品与靶点结合的表现，判断样品活性。高通量
筛选实现了药物筛选的规模化，较大限度地利用了药用物质资源，提高了药物发现的
几率，同时在一定程度上提高了新药发现的质量。由于高通量筛选以药物作用靶点为
主要对象，药物靶点的发现和确证是建立高通量筛选模型的前提，寻找特异的药物作
用靶点是通过高通量的筛选发现新药的重要途径。生命科学的迅猛发展，尤其是分子
生物学的发展，使越来越多的潜在药物作用靶点被人们认识，而蛋白质组学的发展在
其中发挥了重要作用，蛋白质组学研究将成为发现新药物作用靶点的重要手段。
蛋白质组学（Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ），是产生于上世纪９０年代中期的一门新兴学科，以组
织、细胞内全部蛋白质的存在及其活动方式为研究对象。蛋白质组研究是后基因组时
代生命科学研究的核心内容之一，标志着生命科学研究进入了后基因组时代。蛋白质
是生理功能的执行者，是生命现象的直接体现者，更是生命活动的主要承担者，研究
蛋白质的结构和功能将直接阐明生命体在生理或病理条件下的变化机制，因为几乎所
有的生理和病理过程，以及药物和环境因子的作用都依赖于蛋白质，并引起蛋白质的
变化，任何疾病在出现可察觉症状之前，就已经有一些蛋白质发生了变化。由于蛋白
质组学研究组织、细胞中蛋白质的存在及其结构、翻译后修饰、表达水平，最终阐述
蛋白质群体功能，对蛋白质组变化的分析可使人们更多地认识具有特定功能的蛋白
质，这些功能蛋白质有可能成为新的药物作用靶点，利用这些靶点，通过高通量药物
筛选技术对大量小分子化合物进行筛选，有可能发现全新药物。因而寻找各种疾病的
关键蛋白和标志蛋白，不仅对疾病的诊断、病理研究有重要意义，对药物筛选、新药
发现也有重要意义。
通过蛋白质组学进行药物靶点的识别与验证，已显示出了巨大的潜力。国际上已
有大药厂和公司纷纷开始研究蛋白质组，并以应用蛋白质组技术开发新药物靶点为目
的，建立了配备有上百台质谱仪的高通量技术平台。蛋白质组学与高通量筛选技术相
结合必将成为新阶段新药研究与开发的重要手段。
蛋白质组学与高通量药物筛选
作者：王海娣， 杜冠华， 刘艾林
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院，药物研究所国家药物筛选中心，北京 100050
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引用本文格式：王海娣.杜冠华.刘艾林 蛋白质组学与高通量药物筛选[会议论文] 2008