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协同作用与拮抗作用的机制
复杂 可发生在多个环节：
• 受体水平 甲状腺激素→β-受体↑ • 受体后信息传递过程 •前列细环胞素内→酶血促小反板应内cAMP ↑→抑制血小板聚集 血栓素A2→血小板内cAMP↓→ 促进血小板聚集
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2．允许作用（permissive action）
• 有些激素本身不能直接对某些器官、组织或细 胞产生生理效应，但它的存在使另一种激素的作 用明显增强 • 糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用 • 允许作用的机制不清
IP3和DG
激活蛋 白激酶
磷脂酰肌醇信息传递系统示意图 1
IP3与内质网膜上特异性受体结合 ↓
Ca2+通道开放 ↓
Ca2+从内质网进入胞浆 ↓
Ca2+与钙调蛋白(CaM)结合 ↓激活
蛋白激酶 ↓
蛋白质磷酸化→调节细胞的功能活动
IP3诱发Ca2+动员：初反应－暂短的内质网释放Ca2+
后反应－Ca2+释放诱发长时的细胞外Ca2+内流
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DG→降解→花生四烯酸 ↓激活
PKC（Ca2+存在）
↓ 蛋白质或酶磷酸化→调节细胞的功能活动
花生四烯酸： （1）合成前列腺素的原料 （2）花生四烯酸与前列腺素的过氧化物参与激活
鸟苷酸环化酶，促进cGMP的生成
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膜受体－磷脂酰肌醇代谢模式
激素（第一信使）
与膜受体结合
激活G蛋白
激活磷脂酶C(PLC)
Sutherland: 成功分离和确定的腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶 （cAMP合成与分解的两个关键酶） 提出了激素作用的第二信使学说
获得1971年诺贝尔生理医学奖 Krebs & Fisher: 60年代末发现蛋白激酶A(PKA)
（依赖cAMP , 刺激多种底物蛋白磷酸化) 阐明了PKA启动的磷酸化和去磷酸化途径。 获得1992年诺贝尔生理医学奖
内分泌生理学-总论分解
第一章 内分泌生理学总论
第一节 概 述
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一、内分泌生理学的发展历史
起源：19世纪后半叶--发现Addison病和Graves病 发展阶段： 实验内分泌学
神经内分泌学 神经内分泌免疫网络
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பைடு நூலகம்
（一）实验内分泌学
时 间：20世纪初~ 20世纪60年代 两个手段：切除某个腺体
腺体提取物的注射或腺体移植
PIP2
(第二信使） IP3 和 DG
内质网 释放Ca2+
激活 蛋白激酶C
激活蛋 白激1 酶
细胞内生物效应
（二）类固醇激素作用机制
基因调节机制：通过核内受体影响靶细胞 DNA的转录过程
非基因调节机制：通过细胞膜受体和离子通 道影响细胞的兴奋性的快速反应
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1. 类固醇激素的基因调节机制—基因表达学说
4. 20世纪60年代：下丘脑激素
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（二）神经内分泌学 下丘脑多肽激素研究的深入发展，开始了 神经内分泌研究
• 70年代是神经内分泌学大发展的时期 （三）神经内分泌免疫网络研究 • 80年代兴起
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二、内分泌生理学的发展
（一）对一些非内分泌器官的再认识 1. 胃肠道：激素分泌 2. 大 脑：具有内分泌功能 3. 心 脏：内分泌器官（心房利尿钠肽） 4. 一些器官黏膜上皮：内分泌细胞
激素受体的结合部分 在细胞膜的外表面
AC 在细胞膜的胞浆面
鸟苷酸结合蛋白
guanine nucleotide-binding regulatory protein，G蛋白
耦联作用
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G-protein-coupled 7-me1 mbrane spanning receptor
兴奋型 (Gs)：激活AC
3．长期效应 蛋白质(或酶)合成的诱导和阻遏
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二、激素的作用机制
• 激素按其化学性质分为两类： 含氮激素 类固醇激素
• 两类激素的作用机制完全不同
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（一）含氮激素的作用机制—第二信使学说
第二信使的种类：cAMP cGMP IP3 DG Ca2＋
1.膜受体－cAMP模式
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膜受体－cAMP模式
激素（第一信使）
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3．竞争作用
• 化学结构类似的激素竞争同一受体的结合位点 • 醛固酮是强盐皮质激素，低浓度时就有作用
孕酮对醛固酮受体有低亲和性结合，高浓度的孕 酮与醛固酮竞争同一受体，减弱醛固酮的效应
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五、激素分泌的周期性
• 生物节律－正常生理情况下，激素定时分泌，并 呈现周期性变化
日节律 月节律 季节律 年节律 • 周期性分泌活动是一种内在的、由生物钟决定的 分泌活动，有利于机体更好地适应环境的变化
• Butenandt等(1930)确定了雌激素的化学结构，1935年， 他又和Ruzicka和Wettstein确定了睾丸酮的结构
• 1942年，Lich和Sayers分离了ACTH • 1944年，Lich和Evans分离了GH
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3. 20世纪50年代：多肽激素
1951年，Yalow和Berson创建了具有高度的特异 性和灵敏性的放射免疫测定方法
G蛋白 抑制型 (Gi)：抑制AC 1
2. IP3和DG为第二信使的信息传递系统
• 一些含氮激素：胰岛素、催产素、催乳素
• 某些下丘脑调节肽 • 生长因子等
膜受体
细胞膜磷脂酰肌醇→IP3和DG
胞浆中Ca2+浓度增高
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传递过程
激素 ↓
受体 ↓
G蛋白 ↓激活
膜内磷脂酶C ↓
二磷肌醇(PIP2) ↓分解
子宫内膜、宫颈黏膜和支气管黏膜上皮间 检出SS、降钙素、5-HT等
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（二）已知激素的未知生理和药理作用研究 • 对激素的某些作用的深入研究 • 改变天然激素的结构：取其利 去其弊
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(三) 内分泌腺神经支配的重新研究
• 传统观点：内分泌腺与神经系统无关 腺体分泌的激素通过血运对靶 腺或组织起作用
• 现代观点：内分泌腺与神经存在联系 甲亢可由精神创伤引起
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（四）受体结合后反应
1．立即效应
（1）细胞膜通透性改变
胰岛素→肌细胞膜通透性→葡萄糖及氨基酸运转
（2）细胞膜上酶活性改变
• 激素－受体结合→腺苷酸环化酶活性↑ → cAMP ↑ • 胰岛素→脂肪细胞膜上的脂肪酶活性↑ →脂肪储存↑
Na+,K+-ATP酶活性↑ →[K+]i ↑
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2．短期效应 cAMP改变→生物效应
酶促放大作用，形成一个效能级联式生物放 大系统
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0.1μg促肾上腺皮质激素释放激素
1μg促肾上腺皮质激素
40μg糖皮质激素
5.6mg糖原
56 000倍！
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（四）激素间的相互作用
1．协同作用和拮抗作用 • 协同作用：不同激素对同一生理效应有协同
作用，使效应增强。如GH、肾上腺素、糖皮质 激素及胰高血糖素，作用环节不同，但均能提 高血糖 • 拮抗作用：胰岛素可降低血糖，与上述激素的 升糖效应相拮抗
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（一）实验内分泌学
成 果： 1. 20世纪初：几种简单的激素被提取
肾上腺素 1901年 药理学教授Abel 胰 泌 素 1902年 英国生理学家Bayliss和Starling
（1960年搞清其化学结构）
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2. 20世纪20～40年代： 类固醇激素研究的鼎盛时期
• Reichstein和Kendall(1937)分离、纯化并合成了肾上腺 皮质激素
2．通过细胞内受体起作用的激素
类固醇激素、甲状腺激素 • 不能绝对分开：胰岛素也能进入细胞
甲状腺激素也激活胞膜上的腺苷酸环化酶
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（三）激素－受体结合的特点
1．高度特异性 2．可逆性 3．非高共度价亲键和结力合(疏水键、静电引力等)
4．极激少素量－激受素体→结合明量显与的激生素物的效效应应正相关
亲激和素常作数用(的或影解响离因常素数) 激素浓度 受体水平 亲和常数
• 内分泌系统--内分泌腺和散在的内分泌细胞组成的 一个信息传递系统。 功能：与神经系统共同调节机体的各种功能活动， 维持内环境的稳态
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内分泌系统的组成
• 内分泌腺：
松果体、下丘脑、垂体、 甲状腺、甲状旁腺、胰 岛、肾上腺、性腺
• 内分泌组织和细胞：
心血管、胃肠、肾、 脑、肺、皮肤等
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内分泌系统的核心物质
与膜受体结合 受体自身磷酸化 发挥生物学效应 （酪氨酸激酶）
（生长因子家族、Insulin , IGFs）
与核受体结合 与DNA特异序列结合 功能蛋白转录 （甾体类激素）
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激素激信素息的在作细用胞机内制的（信2号）传导
Coris: 发现了磷酸化酶的可逆磷酸化 （无活性的磷酸化酶b/有活性的磷酸化酶a之间的互变） 获得1951年诺贝尔奖
与膜受体结合
激活G蛋白
激活腺苷酸环化酶
ATP
cAMP（第二信使）
激活蛋白激酶A 细胞内生物效应
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（1）激素与受体的相互作用
• 激素的膜受体多为糖蛋白 细胞膜外区段 糖基－激素识别和结合部位 质膜部分 细胞膜内区段
• 激素与受体专一性结合的物质基础： 激素和受体相互诱导而改变构型
• 亲和力（affinity）：激素与受体的结合力 随生理条件的变化而改变
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2．类固醇激素作用的非基因调节机制
基因调节机制发挥作用：数小时或数天
• 有些类固醇激素发挥作用：数分钟、数秒钟 且其效应不被基因转录和翻译的抑制剂所抑制， 推测此作用是由细胞膜上的受体介导
• 如孕激素促进下丘脑释放GnRH的作用 • 作用机制的具体过程不十分清楚
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激素的作用机制（1）