2.1先导化合物的发现
1
2
3
4
5
N H3C
天然物的提取和筛选 高通量筛选 已知生化物质改造
已知药物的副作用
分子和细胞水平筛选模型建立
样品库的建立和样品制备技术
N
NH2 N
H N
H N
S
HN
HN
组胺 西咪替丁
NCN
既有的分子改造
N H3C O
H3C N
RR
N
H3C
OH
吗啡
OH
OH
吗啡喃类
苯并吗啡烷类 哌替定
核酸
嵌入剂，修饰剂（烷化 剂，环磷酰胺），底物 拟似物（氟尿嘧啶）
受体*
药物靶点 需用get and loss function 确认
激动剂和拮抗剂 肾上腺素：β受体激动剂， 升压、治疗哮喘 普萘洛尔： β受体抑制剂， 降压、抗快速型心律失常
离子通道*
抑制剂或开放剂 硝苯地平：钙离子通道阻断剂， 治疗高血压，逆转心肌肥厚 米诺地尔：钾离子通道开放剂， 治疗斑秃
目录
ONTENTS
药物研发流程 1
2 常见疾病动物模型建立
药物临床前研究 3 4 药物代谢动力学
药物临床试验 5
常见疾病动物模型
01
ห้องสมุดไป่ตู้
肿瘤模型
原位移植模型
04
异位移植模型
代谢性疾病
糖尿病模型
03
高血脂模型
心血管系统
心肌缺血再灌注损伤及 心肌梗死模型 压力负荷型心肌肥厚 高血压模型
02
神经系统
帕金森综合征 阿尔兹海默症 脑缺血模型 抑郁症模型
1. 心肌缺血再灌注损伤及心肌梗死模型的建立
1. 心肌缺血再灌注损伤及心肌梗死模型的建立
Circ Res. 2010 Dec 10;107(12):1445-53. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223925.
1.1 心肌缺血再灌注损伤的评价体系
TTC-Evans blue
2.1 帕金森综合征模型
小鼠 大鼠
PD：黑质多巴胺能神经元丢失：通过注射1-甲基-4-苯 基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）或者鱼藤酮 慢性MTPT模型，每84小时一针，一共十针，每次注射 完需用丙磺舒延缓代谢，末次给药一周后可以进行行 为学检查 急性模型：按体重30-40mg/kg腹腔注射MPTP,连续7天。 于第6-7次注射后出现暂时性（2-3小时）躯干震额、 竖毛，尾巴过伸，动作减少及爬杆试验障碍。
1.2 FDA批准药物的分子靶点
A comprehensive map of molecular drug targets
2. 先导化合物的特点
先导化合物
是一系列有预期生物活性的相关
01
化合物，具有特征性，可被修饰，
增强其特性或减少其副作用
02 药物研发里程中一个新的支点
03 先导化合物转变为候选药物需 要进行大量工作
具有某种生物活性和化学结构的化合物 （高通量筛选，化学生物学，酶学）
在已知结构上，进行修饰，改善其活性 （利用药库，药物化学；细胞生物学）
明确其安全性，有效性 （药效学，药理学，毒理学）
1.1 药物靶标
酶
设计可逆或不可逆的抑制 剂 如新斯的明：可逆抗胆碱 酯酶药，主治重症肌无力 有机磷酸酯类中毒：不可 逆的结合抗胆碱酯酶
药物研发
药理 药效 药动
主讲：胡媛萍 2019-4-25
目录 ONTENTS
药物研发流程 1
2 常见疾病动物模型建立 药物临床前研究 3
4 药物代谢动力学 药物临床试验 5
1.药物研发流程
药物靶标
先导化合 物
先导化合 物优化
临床前 研究
靶标：指一类药物可以直接结合或对治 疗作用可以应答的蛋白或其他生物分子。 （蛋白组学，基因组学，生物信息学）
3.1 氯沙坦的研发过程
肾提取物有 加压物质
发现肽类血管紧 张素II受体拮抗剂
发现肽类 ACE抑制剂
发现氯沙坦
1836
1956 1957
1975
1898
1971
1972
1988
推测肾脏 病与高血 压有关
分离出血管 紧张素II
合成出 血管紧 张素II
发现卡托普利
RAS系统
AT1受 体
AT2受 体
血管舒张
1.5 压力过负荷诱导的心肌肥厚模型——评价指标
Biochim Biophys Acta. 2016 Jun;1862(6):1191-202. doi: 10.1016/j.bbadis.
1.6 高血压动物模型
自发性高血压大鼠
血压19.3-2.3KPa的雄性 Wistar大鼠与血压17.318.6KPa的雌鼠交配，子 代选血压高者近亲交配， 得SHR大鼠，血压均超过
吗啡 吗啡喃类
H3C N
RR
N
H3C
COOC2H5
OH
OH
OH
苯并吗啡烷类 哌替定
日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308 美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦
连接两个药 物或药效基
团
定量构效关 系QSAR
复方新诺明：甲氧苄啶+磺胺甲恶唑 二氢叶酸还原酶抑制剂+抑制二氢叶酸合成酶
日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，引 入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数， 进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。
TUNEL
炎症：ELISA检测促炎因子的释放，免疫组化检测炎性细胞聚集
Circ Res. 2010 Dec 10;107(12):1445-53. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223925.
1.2 心肌梗死模型的评价体系
心功能 TTC
Circ Res. 2010 Dec 10;107(12):1445-53. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223925.
1.3 心肌梗死模型的评价体系——重构指标
Sham
MI
Sham
MI
Masson染色
天狼猩红染色
还可以检测胶原沉积等指标
Cardiovasc Res. 2014 Apr 1;102(1):46-55. doi: 10.1093/cvr/cvu007.
1.4 压力过负荷诱导的心肌肥厚模型
Sham
TAC
COOC2H5 OH
2.2 通过观察药物副作用进行研发
氯丙嗪
异丙嗪本被设计为抗组胺药，但 法国海军外科医生发现其有放松 的效应，于是进行修饰，研发了 氯丙嗪
磺胺作为抗菌药，具有利尿作
氢氯噻嗪 用，故进行改构，开发氢氯噻
嗪
3. 先导化合物的优化
天然化合物 简化
合成类似物
N H3C
N H3C O
OH
24KPa.
神经原型高血压模型
可用狗，家兔等，用电损伤 动物的孤束或用6-羟多巴胺破 坏孤束核的儿茶酚胺神经元， 建立慢性高血压模型。
肾外包扎型高血压模型
肾外异物包扎，可致肾周围炎， 在肾外形成一层纤维素性鞘膜， 压迫肾实质造成肾组织缺血，使 肾素形成 增加，血压上升。
肾性高血压模型
双肾模型：双肾一夹，双肾 双夹 单审模型，一肾一夹。