环磷酰胺
•1958年首次合成，开始作为抗肿瘤药，后来发现有 免疫抑制作用 •在体内经过羟化后产生具有烷化作用的代谢产物 •对体液免疫抑制作用较强，也抑制细胞免疫反应

环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收，在肝脏转化释出磷酰胺 氮芥。其代谢产物约50%与蛋白结合。成人静脉注射环磷 酰胺后，24小时内环磷酰胺及代谢产物血浆浓度大幅度下 降，成人血浆半衰期为7小时，儿童为4小时，环磷酰胺及 代谢产物主要经肾脏排出，其中68%为代谢产物，32%为原 形。环磷酰胺可经透析排出。 患者在接受环磷酰胺治疗时，会随剂量的大小及个体差异， 可能发生下列不良反应，大部分为可逆的不良反应：

本品的血浆半衰期从3.5h-40.5h，有的高达50h。肝移植 患者全血半衰期平均为11.7h(平均6.1-20.9h)，血浆半衰 期为6.7h(2.7-13.3h)。本品主要经胆道清除，经肝脏代 谢，口服或静脉给药后少于1％的本品原型出现在尿中。 由于他克莫司肾清除率很低，小于1ml/min，因此肾功能 不全患者依据药动学原则不需调整剂量。他克莫司脂溶性 高不能通过透析排除。
环孢素的不良反应
1 常见：厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，牙龈增生伴出血、
疼痛、约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、 肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。 牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒 多在治疗后约12个月发生。
2 不常见：惊厥，其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有 关。此外本品尚可引起氨基转移酶升高、胆汁郁积、高胆红 素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减 少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛 等。
吗替麦考酚酯


曾用名：霉酚酸酯 原创企业：罗氏（瑞士） 100多年前作为抗真菌药 物研发 1991年作为免疫抑制剂 上市，1995年在中国上 市 吗替麦考酚酸酯在体内 转变成霉酚酸（MPA） 具有活性。

MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而 在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的 平均相对生物利用度为94%，半衰期约为16h。一般在用药 第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA 主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少 量从粪便中排出。
常用免疫抑制剂的不良反应
罗浩
1
一、免疫抑制剂分类(药理学分类)
——参考文献：张石革.免疫抑制剂的进展与临床应用评价

糖皮质激素：泼尼松、甲基强的松龙 烷化剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥 抗代谢药：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤 、咪唑立宾 核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂：羟基脲、青霉胺、来 氟米特 植物药：雷公藤多甙、白芍总甙
国家药品不良反应监测中心2004-2011年9月报告

雷公藤多甙片（53例）：药物性肝炎、肾功能不全、粒 细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子减少、 心律失常。 雷公藤片（19例）：药物性肝炎、肝肾功能异常、肾功 能衰竭、胃出血、白细胞减少、血小板减少、闭经。
雷公藤双层片（1例）：骨髓抑制。


环孢素



原创企业：诺华（瑞士） 1972年从真菌中提取出来 1976年发现免疫抑制作用 1978年用于器官移植的抗排斥反应 1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素联 合应用

口服吸收不规则、不完全，且对不同个体的差异较大。生 物利用度约为30％，但可随治疗时间延长和药物剂量增多 而增加，在肝移植后.肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收 可能减少。本品与血浆蛋白结合率可高达约90％，主要与 脂蛋白结合。口服后达峰时间约为3.5小时，全血的浓度 可为血浆的2～9倍，成人的血浆T1/2为19(10～27)小时， 而儿童仅约为7(7-19)小时。本品在血液中有33％～47％ 分布于血浆中，4％～9％在淋巴细胞，5％～12％在粒细 胞，4l％-58％则分布在红细胞中。本品由肝脏代谢，经 胆道排泄至粪便中排出，仅有6％经肾脏排泄，其中约0.1 ％仍以原形排出。

在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病 人中，发生率≥ 3％的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、 高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、 恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘 炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、 脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。
雷公藤
雷公藤多甙具有较强的抗炎及免疫抑制作用，在临 床应用上经常用于肾内科疾病的治疗。如对原发性肾小 球肾病、肾病综合征、紫瘢性及狼疮性肾炎等都可发挥 治疗效果。不良反应：胃肠道反应为常见的副作用，主 要为胃肠不适、厌食。长期服药可引起可致月经紊乱及 精子活力降低及数目减少，白细胞减少和血小板减少， 偶有皮肤过敏反应，停药后可恢复。
硫唑嘌呤
1961年以来成为临床免疫抑制剂的主要药物 根据国家药监局公布第一批化学药品说明书， 其不良反应较巯嘌呤相似但毒性稍轻，可致骨 髓抑制，肝功能损害，畸胎，亦可发生皮疹， 偶见肌萎缩。
巯嘌呤的不良反应
1、较常见的为骨髓抑制：可有白细胞及血小 板减少； 2、肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸； 3、消化系统：恶心、呕吐、食欲减退、口腔 炎、腹泻，但较少发生，可见于服药量过大的 患者。 4、高尿酸血症：多见于白血病治疗初期，严 重的可发生尿酸性肾病； 5、间质性肺炎及肺纤维化较少见。
• 肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不应该接受来 氟米特的治疗； • 正在使用其他可能引起肝损害药品的患者应慎用来氟米 特； • 在使用来氟米特后每月至少检查一次肝功能，并持续三 个月，此后每季度检查一次； • 如果患者使用来氟米特后ALT升高至正常上限两倍以上， 应停止用药，使用消胆胺加速体内药物排泄，并每周检查 一次肝功能直至恢复正常。

免疫抑制剂分类(药理学分类)
——参考文献：张石革.免疫抑制剂的进展与临床应用评价

钙神经氨基酶抑制剂：环孢素、麦考酚吗乙酯

雷帕霉素靶分子抑制剂：西罗莫司、他克莫司、 胍立莫司
生物药品和单克隆抗体：抗胸腺细胞免疫蛋白、 莫罗单抗-CD3、达利珠单抗

二、肾内科常用的免疫抑制剂


来氟米特的不良反应
主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶（ALT和AST）升 高、脱发、皮疹等。 严重肝损害是来氟米特罕见但严重的不良反应。 2010年7月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）发 布信息，称其正在修订治疗类风湿关节炎的药品来氟米 特（leflunomide，商品名Arava）的说明书，在黑框警 告部分加入有关严重肝损害的信息： • 以前有过肝脏疾病的患者不应该接受来氟米特的治疗；
吗替麦考酚酯副作用
——摘自于临床诊疗指南肾脏病分册-专家共识
MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为 轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。 1 感染 细菌感染：大剂量可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖 肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严 重者应将MMF减量或停用。 病毒感染：多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治 疗。严重者应将MMF减量或停用。 真菌感染：念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把 MMF减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。

泌尿道反应
丙烯醛刺激膀胱可致出血性 膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、 少尿、血尿及蛋白尿
骨髓抑制
白细胞减少较血小板减少为常见 最低用药后1～2周，多在2～3周后恢复 对肝功有影响。
胃肠道反应
食欲减退、恶心及呕吐， 一般停药1～3天即可消失



性腺抑制：环磷酰胺具有烷化结构的活性功能，推测可能 导致不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或精子生成减 少；排卵异常，偶有闭经，雌激素下降等。 肾功能损害(特别是有肾功能不全病史的患者）偶在大剂 量输注后发生。 其他不良反应：最常见为脱发（可逆），口腔炎等。 当大剂量用药时，除应密切观察骨髓功能外，尤其要注意 非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。当肝 肾功能损害、骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时，环磷 酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。
来氟米特

具有抗增殖活性的免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制 二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧 啶合成。体内外试验表明该品具有抗炎作用。 药代动力学：该品口服吸收迅速，口服生物利用度约 80%，在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物 A771726（M1）， 主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑 组织分布较少； M1血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于 99%， M1在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，半 衰期约10 天。
FK-506的副作用
1 感染 患者Байду номын сангаас本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易 感性，已有的感染性疾病可能还会加重。
2 肾脏 频发：肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少） 罕见：肾衰；个例报道有：溶血性尿毒综合征（HUS）、肾小 管坏死 3 中枢神经系统 频发：震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度， 不影响日常活动。其它症状包括：不安、焦虑和情绪不稳、 抑郁、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌痉挛等。
3 罕见：过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖 尿病、血尿等。（过敏反应一般只发生在经静脉途径给药 的患者，表现为面、颈部发红，气喘、呼吸短促等）。各 种严重的不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的 方法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度， 使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应 的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷 浓度约为100～200ng／ml，则可达上述效应。如发生不良 反应，应立即给相应的治疗，并减少本品的用量或停用。
4 心血管系统 高血压。有报道出现肥厚性心肌病，大多数患者在血药浓 度超过25ng/ml时出现。剂量减少或停药后可以恢复。 5 血液及淋巴系统 贫血、凝血性疾病和血小板减少、白细胞减少和全血细胞 减少症。 6 其他：偶发性腹泻、恶心以及肝功能检查异常和黄疸。血 糖升高、弱视、白内障、畏光以及耳鸣和耳聋。脱发、多 毛、 瘙痒、出汗和皮疹。关节痛、肌痛、腿痛性痉挛。