• 若原研药上市的处方不一致，评估选择更合理的原 研药 • 若原研企业停产，可选择美国橙皮书标识RS的药品
• 特殊情况可与CDE沟通交流
4
质量一致
• 原料药、辅料、包材的质量
• 处方组成（一般应与原研一致）
• 灭菌工艺（符合灭菌工艺决策树要求，并经规范验 证） • 生产严格执行GMP，工艺过程得到严格控制 • 制剂质量指标与原研一致 • 制剂稳定性不低于原研药 • 关注滤器相容性及包材相容性
5
疗效一致
✓
化药普通注射剂（溶液形式给药）
• 与参比制剂质量一致即可支持疗效一致。
✓
特殊注射剂（脂质体、微球、混悬剂、乳 剂等）
• 体外指标一致不能充分支持疗效一致。 • 需要药动学试验/药效学试验/临床试验进一步支持与 参比制剂的等效性。
6
不同剂型仿制药BE试验要求
口服固体制剂 注射剂 吸入制剂
39
吸入粉雾剂
对处方工艺的要求
• 仿制药处方中辅料种类应当与参比制剂（原 研药）相同（即Q1一致）； • 辅料用量建议与参比制剂一致（差异在5%以 内，即Q2一致）；
• 若Q2不同，企业应说明原因，并应提供不同药
17
质量对比研究
✓
与参比制剂进行全面质量对比研究
• 确立关键质量属性CQA 。 • 常规项：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、pH值/酸碱度、渗 透压、装量/重量差异、含量均匀度、含量等；粉针剂的水分、复 溶时间、复溶溶液性状等； • 杂质控制：有关物质、异构体等； • 特殊制剂的特性质量指标，如脂质体的形态、粒径及粒径分布、 包封率等；混悬型注射剂的原料药晶型/粒度、粒径及粒径分布等； • 可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶 剂等应符合相关要求。
注射剂一致性评价策略思考
1
基本要求
2
临床价值评价（立题评价）
--决定后续评价路径
• 国内外上市背景
• 安全有效性数据
• 不良反应监测情况
——进行一致性评价的品种，应当具有完整和充分 的安全有效性数据 ——FDA橙皮书收载的品种，可直接确认其临床价 值
3
参比制剂
• 首选:国内上市原研药
• 若原研药国内未上市，选择欧美日已上市的原研药 （顺序：美国，欧盟，日本）
• 三批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟 申报最大商业批量的10%；或（2）装量为2ml以上的， 批量至少为50L，装量为2ml及2ml以下的，批量至少 为30L。 • 同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。 • 第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。
---支持规模化生产可行性评价
26
脂质体
药动学BE试验
例：两性霉素B脂质体药动学终点BE
• 多剂量给药稳态研究，平行或双交叉设计 • 受试者：需要两性霉素B治疗的患者。不建议采用健 康受试者 • 检测指标：血浆中游离药物及脂质体包封的药物 • 等效性评价指标：游离药物及脂质体包封药物的AUC 及Cmax • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。
效学/临床试验
件可仅进行体外研究
7
评价策略思考
8
深入了解原研参比制剂
✓
✓
文献调研 重点体外指标考察
• 普通注射剂：杂质及杂质谱，稳定性 • 特殊注射剂：杂质及杂质谱，稳定性，制剂特性指标 （如脂质体的形态、粒径及粒径分布、包封率等）
Hale Waihona Puke ✓逆向工程考察处方，尽可能确定处方中辅 料用量
9
原料药
✓
✓
✓
供应商审计 纯度是否满足要求（有关物质等） 完善质量控制指标
为什么？
24
脂质体
体外试验
✓
样品要求
• 至少试验制剂和参比制剂各三批样品
✓
考察指标
• 脂质体粒径分布（D10, D50, D90）
✓
等效性评价标准
• PBE方法评价D50及跨度（SPAN） 跨度=（D90-D10)/D50
25
脂质体
药动学BE试验
例：枸橼酸柔红霉素脂质体药动学终点 BE
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：晚期艾滋病相关卡波西肉瘤患者 • 给药剂量：40mg/m2 • 检测指标：游离柔红霉素及脂质体包封的柔红霉素 • 等效性评价指标：游离柔红霉素及脂质体包封柔红霉 素的AUC及Cmax • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。
30
关于注射剂再评价
31
注射剂再评价
——已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有
效性数据的，开展药品再评价
• 注射剂药品科学进步情况
注射剂剂型合理性、灭菌工艺、处方组成等
• 批准上市时的研究情况
• 上市后持续研究情况
32
注射剂再评价
——再评价品种需要临床有效性试验支持
• 审慎决策
综合考虑投入/风险，对于给药途径、剂型合理性 存在问题，或安全有效性存疑的品种尤其需要审慎
• 处方应与参比制剂一致，对辅料的型号及可能影响注射剂体内行 为的辅料的CQA应进行研究。 • 生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究。 • 无菌工艺生产的特殊注射剂，需关注各生产步骤的无菌保证措施
✓
质量研究
• 根据制剂特点确定关键质量指标进行对比研究。 • 至少与3批次参比制剂进行质量对比。
✓
BE/临床试验
• 杂质控制：有关物质、异构体等的检查方法及限度要 求。 • 防腐剂、抗氧剂检查应订入质量标准。 • 特殊制剂的特性质量指标：如脂质体的粒径及粒径分 布、包封率等。 • 元素杂质、基因毒性杂质：若仅来源于原料药，制剂 过程中不增加，可在原料药标准中严格控制，不订入 制剂标准。
20
稳定性研究
✓
关注考察指标是否全面
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：健康男性及女性受试者 • 给药剂量： 120 IU/kg体重，但不超过10000IU，皮 下注射给药 • 检测指标：血浆中的抗Xa和抗IIa • PD参数：峰效应（抗Xamax和抗IIamax），效应曲线下 面积（AUEC0-T和AUEC0-∞），Tmax和T1/2 • 等效性评价指标：抗Xa（AUEC及抗Xamax） • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药效学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内
15
相容性研究
✓药液与滤器相容性研究
• 过滤系统相容性； • 吸附研究； • 过滤系统析出物研究
✓
包材相容性研究
• 《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技 术指导原则》（试行）
• 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指 导原则》（试行）
16
生产规模及批量
✓
注册批样品应在商业化生产线生产，批量 要求：
• 分析杂质谱，完善有关物质检查方法及限度要求，尽 可能将原料药工艺杂质在原料药质量标准中严格控制 • 关注元素杂质及遗传毒性杂质的控制 • 完善溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微 生物限度等的控制
10
辅料及包材
尽可能与参比制剂一致 ✓ 辅料及包材的质量对保证注射剂质量至关 重要
✓
• 应符合注射用要求 • 不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃 • 关注包材相容性研究
• 完善药学研究
处方、工艺、质量标准等
• 临床试验
根据品种特点，恰当设计临床试验，取得充分完 整的临床安全性、有效性数据
33
小
结
◼ 注射剂一致性评价的特点及基本要求
◼ 注射剂一致性评价基本策略
◼ 特殊注射剂一致性评价要求及实例
◼ 关于注射剂再评价
34
吸入粉雾剂BE试验要求
应当进行三方面研究： • 体外试验(递送剂量一致性；空气动力 学粒径分布） • 药动学终点BE • 临床终点BE 为什么？
✓
• 检测方法的灵敏度应符合要求。 • 若拟定的给药剂量超过临床单次给药的最高剂量，应 获得药监部门同意。
✓
等效性评价指标：AUC及Cmax
38
吸入粉雾剂
临床终点BE试验
例：布地奈德吸入粉雾剂临床终点BE试验
• 用最小规格（0.09 mg） • 在哮喘病人进行试验 • 随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计 • 2周清洗期后4周治疗（安慰剂、试验制剂、参比制剂） • 给药剂量：每次4吸（0.36mg),每天2次 • 临床终点指标：在4周治疗期最后一天早晨给药前测 定FEV1 ；FEV1应进行基线校正 • 等效性标准：受试制剂与参比制剂FEV1比值的90%置 信区间应在80.00-125.00%范围内。
✓
相关方法应进行充分验证
18
有关物质
✓
✓
质量对比研究
原料药工艺杂质尽可能在原料药标准中严格控制
制剂重点研究降解产物
• 杂质谱分析 • 方法选择及全面规范的方法验证 • 与参比制剂对比 • 杂质限度的制定，依据： --杂质研究指导原则要求 --对比研究结果 --可参考的质量标准
19
质量标准制定
✓
完善质量标准
• 用商业批样品进行试验
23
脂质体注射剂BE试验要求
基本前提：
• 处方组成与参比制剂一致（Q1、Q2一致）； • 制备工艺尽可能一致； • 脂质体特性指标对比研究，仿制药与参比制 剂各项指标应一致：
脂质体组成（脂质含量、游离及包封的药物，其他辅料等）， 内部环境（内容积、PH、药物存在状态等），粒径及粒径分布， 脂质双层数，表面电位或电荷，脂质双层相转移，体外药物泄 漏率等。
✓
空气动力学粒径分布(APSD) 比较
• 除顶层外各层及终端收集器沉积的药物总量、微细粒 子剂量、粒径分布图（各层药物量-粒径图）。