API
是
是
油相载体
是
是
表面活性剂
是
否
渗透压调节剂
是
是
pH调节剂
否
否
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
辅料 大豆油 精制卵磷脂 pH调节剂（离子强度） 甘油
对制剂的影响 过氧化值、甲氧基苯胺值 包封率、有关物质、稳定性、粒径 有关物质、粒径 渗透压
卵磷脂结构
反向工程内容
Na+含量测定及柠檬酸含量测定 以柠檬酸含量为主要参考 钠离子存在干扰 ① 辅料 ② 注射用水 绘制pH曲线（磷酸氢二钠-柠檬酸）
IV. 影响杂质的因素 pH 包封率 水分含量 抗氧剂含量
反向工程---氟比洛芬酯注射液
水解
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
步骤一
氮气
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
长期稳定
热、光不稳定 60℃水溶液不稳定 光照水溶液有关物质增加， 避光稳定 酸性下60℃有关物质增加 酸性避光稳定 碱性不稳定
难溶性药物制剂技术原理汇总
API类型
在有脂溶性有机溶剂中溶解
溶解于药用油 水溶性或脂溶性均不良 含脂溶性和水溶性成分 酸碱敏感型
技术
案例
离子对 含N杂环类（两性霉素B）
脂质体 紫杉醇
脂肪乳 丙泊酚、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平
胶束
银杏内酯注射液 多种维生素注射液（13）
普通制剂
如何进行反向工程
1. 深入分析原研产品 步骤一：深入研读说明书并结合剂型决定生产设施（混选型/溶液型） 步骤二：处方分析结合产品性状确定开发方向 ① 如澄清液体但处方中含有表面活性剂基本可以确定为胶束类 ② 同时含有脂溶性和水溶性成分 ③ 存在辅料和原料发生化学反应
PART TWO
02 一致性评价方法
2018-4-16
一致性评价的研究方法
过程一致性
设备与原理、参数与控制系统、原辅料、包材
核心
辅助系统
气源、水系统、配液系统、灭菌系统
化学先行
深掘产品背后开发的故事、技术类型的故事
一致性评价对注射剂的基本要求
意义 安全性和有效性的基本保证 特殊制剂体内分布一致性的基本保证 特殊制剂体外释放一致性的基本保证
注射剂一致性评价过程中的工艺策略探讨
西安朗睿生物科技有限公司 佐建锋
2018-4-12 中国•海口
CONTENTS
1 注射剂一致性评价过程中亟待解决的问题
2 注射剂生产工艺开发策略讨论
01 注射剂一致性评价亟待解决的问题
LOREM IPSUM DOLOR
复杂注射剂一致性评价亟待解决的问题
CONTENTS
替硝唑 奥硝唑
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）
含N杂环显弱碱性可以与BHT中的弱酸性酚 羟基发生化学反应，导致可见异物增加
影响注射剂安全与疗效的因素------生产设施和设备
离子污染（影响含活泼基团的药物）
BHT
VC
盐酸纳美芬
脱落污染（pH） 设备死角（以管道死角为主，CIP难以彻底清洁，造成连续污染）
影响注射剂安全与疗效的因素------处方和工艺
u 通常认为处方和工艺是核心
影响注射剂安全与疗效的因素------处方和工艺
处方分析的关注点 遵循原则： （1）能看得见的问题都是容易解决的问题，必须得解决 （2）抓住看不见的影子 （3）机理是关键 辅料与原料的相互作用 辅料中微量元素对原料的影响 生产系统对原料杂质的影响
CONTENTS
1 总体抓大放小
2 探索为主，性状重现即可
3 筛选影响质量的主要因素（过程因素、理化因素）
注射用丙戊酸钠
注射用丙戊酸钠---处方
注射用丙戊酸钠的理化性质
理化性质 外观与性状：白色粉末 解性性：水溶性 稳定性：耐热
注射用丙戊酸钠小试研究
冻干：整个冻干时长40-50h，能耗高 理化检验：含量、有关物质合格 可见异物：多批次对比有不合格情况 ① 怀疑胶塞：去掉胶塞，复溶后仍有不合格情况 ② 怀疑冻干过程导致：原料直接溶解可见异物合格，但查阅资料，丙戊酸钠物理
工艺要求 （1）隔氧密闭操作 （2）充氮气保护 （3）严格监控辅料中的离子，使其 符合要求 （4）对生产系统材质进行更新或者 处理
影响注射剂安全与疗效的因素------原辅料及包材
科学选择包材 API和辅料性质 酸碱性 氧化性 络合反应 遵循相似相溶原理
常用包材 西林瓶或安瓿 丁基胶塞 组分：异丁烯+异戊二烯（＜3%）+抗氧剂+增塑剂 特性： （1）良好致密的结构，保证其具备良好的气密性 （2）具有一定不饱和度，存在氧化性
影响注射剂安全与疗效的因素------包材
相容性问题 可见异物 （1）药液与胶塞相容性问题，组分之间相互作用
A：生胶、低聚物 B：金属离子 C：加工助剂（硫化机、抗氧剂、着色剂） （2）不溶性微粒 A：外因 静电吸附、硅油、管道脱屑等 B：内因 胶塞质量问题
与丁基胶塞不相容性案例
头孢曲松钠 甲硝唑
简单事情复杂做---pH
影响产品安全性 影响复溶效果和性状 氨基酸中影响透光率 脂肪乳中影响稳定性 影响产品包封率 影响有关物质
水
灭菌后
复杂事情简单化---配液（溶液型制剂）
酸性氨基 酸搅
拌溶解
降温
过滤
01
02
03
04
05
06
灌装、灭菌
注射用水 煮沸并N2
碱性氨基 酸搅拌溶
QbD思维---COAs
影响pk的因素 （粒径、pH）
原辅料相互作用 （络合反应、离子对、催化氧化反应）源自COAs 关键质量属性
影响稳定性的因素 （氧化、温度、包材）
影响体外释放因素 （粒径）
影响质量的因素 （pH、氧化、温度）
QbD思维---PAT
灭菌
灭菌时间、灭菌方式（动态/静态）
原辅料控制
（辅料中的杂质、微生物限度）
解
调节pH 色氨酸
复方氨基酸配液
复杂事情简单化---配液（溶液型制剂）
操作问题
样品问题
① 沸水投料，操作难度大 ② 投料时间长，影响有关物质 ③ 能耗大（既加热又冷却）
① 样品冷却后胶塞附近有析晶，加热可溶解 ② 有部分样品变黄色，小试试验亦有此现象 ③ 含量变化，水分挥发不可控
复杂事情简单化---配液（溶液型制剂）
发掘特点
关键指标 修订
内控
修确
修
订认
订
影响因素 修订
修 订 产品分析
确定参数
修订工艺参数 样品试制
02 注射剂工艺策略讨论
CONTENTS
1 小试研究中的工艺策略
2 中试及放大过程中的策略
小试策略
PART ONE
01
2018-4-16
小试研究策略
预研
（探索性研究）
QbD小试
（完善性研究）
小试研究策略---预研
影响注射剂安全与疗效的因素------原辅料及包材
影响安全性 辅料中的活性物质
辅料内控标准中有可能引起API变化或者药物代谢变化的需要严控，尤其是聚 合物（如吐温80，PLGA，PEG等） ① 元素杂质 ② 分子量分布
容易被忽略的辅料 ① pH调节剂（有机酸/盐类、磷酸盐、氢氧化钠等）
处方一致性 原料（晶型、异构体等） 辅料（表面活性剂、抗氧剂、pH调节
剂、抑菌剂等） 包材（材质和包装形式）
工艺一致性 关键控制项目（O2/光/温度） 灭菌方式
① 终端灭菌（首选） ② 无菌生产（过程控制）
设施设备一致性 生产系统材质一致性
① 离子敏感制剂（电解质类制剂） ② 含活跃基团的API（酚羟基、含N
原辅料 （原辅料的理化性质以原辅料及
影响产品稳定性的因素）
一般质量属性 （pH、粒径、氧化、杂质、释放
特性等）
包装及容器 （储存和运输、包装中
影响稳定性的因素）
QTTP 目标质量状况
药代动力学特征 （API的释放特征）
给药方式 （静脉、肌肉、皮下等）
稳定性 （①外界因素对稳定性的影响②原辅料
及制备过程对稳定性的影响）
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
Na2HPO4和pH调节剂
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
pH降低时含量下降 粒径增加 有关物质增加 光照下有关物质增加
配伍试验温度
信息汇总
1. 耐酸 2. 不耐热、不耐碱、应避光操作 3. pH和粒径具有相关性，pH的稳定性决定了制剂稳定性 4. 辅料容易氧化需要氮气保护 5. 水溶液中有关物质增加，因此包封率与有关物质相关 6. 处方中含有Na2HPO4,但pH为4.5-6.5，故pH调节剂Na2HPO4可以组成缓冲对 7. 对碱性不稳定，过程pH控制是核心
2018-4-16
反向工程的意义
确定处方 原辅料的用量和种类
① pH调节剂 ② 抗氧剂 ③ 乳化剂 ④ 渗透压调节剂
为建立预研方案提供基础信息 ① 通过获得的信息熟悉产品特性 ② 通过获取得信息推测产品开发背后 的故事（技术原理） ③ 通过获得的信息建立研究逻辑主线 ④ 获取影响产品质量的主因
PART TWO
02 中试放大策略
2018-4-16
中试放大策略
小试与中试相互验证 忽略部分小试研究结果，重视中试放大过程中的未知因素
小试研究
A
（基础研究）
中试研究
B
（验证性研究）
试验参数对产品质量的影响
生产系统对产品质量的影响
中试放大策略
把可控因素完美控制 把不可控因素变为可控 复杂过程简单化 简单事情复杂做