第二节血管性血友病
2015-08-10 69659 0
血管性血友病( von Willebrand disease，vWD)亦称为von Willebrand 病，是临床上常见的一种常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传。
以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆vWF抗原缺乏或结构异常为特点。
其发病率约1~10/1000人。
获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生，少数患者可无基础疾病。
【病因与发病机制】
vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，其主用生理功能是：①与F Ⅷ：C以非共价键结合成vWF-FⅧ：C复合物，vWF增加FⅧ：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；②vWF 在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。
血小板活化时，vWF的一端与血小板糖蛋白Ib结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮。
根据vWD发病机制，vWD可分为三种类型：1型和3型vWD为vWF量的缺陷，2型vWD 为vWF质的缺陷。
2型vWD又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型。
vWF基因位于12号染色体短臂末端，当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随FⅧ：C 中度减低，血小板黏附、聚集功能障碍。
获得性血管性血友病涉及多种发病机制。
最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核-巨噬细胞系统的破坏。
【临床表现】
出血倾向是本病的突出表现。
与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：①出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术（如拔牙）后的出血也较常见；②男女均可发病，女性青春期患者可有月经过多及分娩后大出血；③出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；④自发性关节、肌肉出血相对少见，由此致残者亦少。
【实验室检查】
1.出血筛选检查包括全血细胞计数、APTT/PT、血浆纤维蛋白原测定。
筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。
2.诊断实验血浆vWF抗原测定(vWF:Ag)，血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性(vWF: RCo)以及血浆FⅧ凝血活性(FⅧ：C)测定。
有一项或一项以上诊断实验结果异常者，需进行以下分型诊断实验。
3.vWD分型诊断实验包括：①血浆vWF多聚体分析；②瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(RIPA)；③血浆vWF胶原结合试验(vWF:CB)；④血浆vWF因子Ⅷ结合活性(vWF:FⅧB)。
对有明确出血史或出血性疾病家族史患者，建议分步进行上述实验室检查，以明确vWD诊断并排除其他出血相关疾病。
【诊断与分型】
（一）诊断要点
1.有或无家族史，有家族史者多数符合常染色体显性或隐性遗传规律；
2.有自发性出血或外伤、手术后出血增多史，并符合vWD临床表现特征；
3.血浆vWF:Ag<30%和（或）vWF:RCo<30%；FⅧ：C<30%见于2N型和3型vWD；
4.排除血友病、获得性vWD、血小板型vWD、遗传性血小板病等。
（二）鉴别诊断
本病根据vWF:Ag测定可与血友病A、B鉴别，根据血小板形态可与巨血小板综合征鉴别。
（三）分型
vWD分型诊断见表6-16-1。
表6 -16-1 血管性血友病的常见分型
【治疗】
在出血发作时或围术期，通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物。
应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。
反复严重关节、内脏出血者，可以采用预防治疗。
（一）去氨加压素(DDAVP)
通过刺激血管内皮细胞释放储备的vWF，提升血浆vWF水平。
适用于1型vWD；对2A、2M、2N型vWD部分有效；对3型vWD无效；对2B型vWD慎用。
推荐剂量：0.3μg/kg，稀释于30~ 50ml生理盐水中，缓慢静脉注射（至少30分钟）。
间隔12~24小时可重复使用，但多次使用后疗效下降。
DDAVP的副作用有面部潮红、头痛、心率加快等，反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；对有心脑血管疾病的老年患者慎用。
（二）替代治疗
适用于出血发作或围术期的各型vWD患者，以及DDAVP治疗无效患者。
选用血源性含vWF浓缩制剂或重组vWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆，存在输血相关疾病传播风险。
使用剂量以vWD类型和出血发作特征而定。
剂量标定以制剂的vWF：RCo单位数或FⅧ：C单位数为准。
（三）其他治疗
抗纤溶药物：6-氨基己酸首剂4～5g，静脉滴注；后每小时1g至出血控制；24小时总量不超过24g。
氨甲环酸10mg/kg静脉滴注，每8小时一次。
抗纤溶药物偶有血栓形成危险，肾实质出血或上尿路出血者禁用。
牙龈出血时可局部使用。
此外，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。
（胡豫）。