❖ ClT=ClR , XT=XR F AUCT 100% AUCR
❖ XT≠XR
F AUCT / XT 100% AUCR / XR
（二）尿药数据法
（Cls)T=（Cls)R , （Clr)T=（Clr)R XT = XR
F (Xu )T 100% (Xu )R
（三） 药理效应法
四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度
血2
浆
地
高
辛
浓 度
1
(nmol/L)
0
1
2
3
4
5
第一节 生物利用度
一、概念（Bioavailability) 1.定义：制剂中的药物被吸收进入血液循
环的速度和程度。
2.内容： 生物利用度的速度： ka, tm
生物利用度的程度：AUC
3. 相对生物利用度：
测定连续三天的谷浓度Cssmin ；
达稳态后， 在最后一次剂量间隔内采取 足够血样点 ，测定血药浓度。
❖ 结果处理
• 计算平均谷浓度Cssmin (n=3) • 计算Cssmax , tmax
• 计算AUCss0 , Css
•计算血药浓度波动度 （DF）
第二节 生物等效性研究
一、概念（Bioequivalence) 1. 定义 2. 对于两种制剂，一般存在五级意义上的 生
F
AUCssT / XT AUCssR / XR
100%
四、影响生物利用度测定的因素
剂型因素 生物因素 环境因素
五、缓控释制剂的生物利用度研究
1. 单剂量试验 目的：考察体内药物释放行为；
评价吸收速率与吸收程度； 体内外相关性研究
试验设计：同普通制剂
2. 高脂影响试验
目的：考察与评价食物对生物利用度 的影响
含咖啡因的饮料。
2. 标准参比制剂
绝对生物利用度测定：静脉注射制剂 相对生物利用度测定：疗效确切、被药政部门认可
的同类制剂或相关剂型的上市产品
3.受试制剂
经安全性、质量和稳定性研究的中试放大产品
4. 给药剂量
一般与临床用药剂量一致。 （X0)R = (X0)T 可适当增大， 但不能超过临床最大用药剂 量。 （X0)R ≠(X0)T时，须作剂量校正。
试验设计：三处理、三周期、三顺序的 交叉实验
三组： 食用高脂饮食后服受试制剂 食用高脂饮食后服参比制剂 空腹服用受试制剂
3. 多剂量稳态研究
❖ 目的：考察多剂量给药，受试制剂药物 吸收速率、吸收程度。 考察受试制剂与参比制剂血药浓 度波动情况。
❖ 试验设计：二处理、二周期、二顺序的 交叉试验
❖ 取样点设计
F AUCT 100% AUCR
4. 绝对生物利用度:
F AUCT 100% AUCiv
5. 评价制剂生物利用度的三个参数：
tmax, Cmax, AUC
6. 生物利用度的研究范围
新药的研制和开发 预防或治疗严重疾病的药物 治疗指数小的药物
二、生物利用度的研究方法 （一）血药浓度法
检验试验组与参比组组内与组间差异，评价受试 者、实验周期、制剂间的变异和其它实验设计的 变异。
显著性水平 ：0.05
对数转换使数据适用于方差分析 ：
AUC ln AUC Cmax ln Cmax
统计量
F个体间 MS个体间 MS误差
F周期间 MS周期间 MS误差
F临界值
~ F0.05（df1，df2）
F制剂间 MS制剂间 MS误差
判断差异显著性
2. 双单侧检验 （标准方法）
可信限检验， 确定试验制剂与参比制剂生物利用 度参数平均值的差异是否在允许范围内。
• 检验假设 无效假设H0：
XT XR ln r1 XT XR ln r2
备选假设H1：
XT XR ln r1 XT XR ln r2
❖ 双周期的交叉试验设计
组别 周期 1
周期 2
1
T洗
R
净
2
R期
T
❖ 33拉丁方试验设计
组别
周期
1

3
1
A
B
R
2
B
R
A
3
R
A
B
❖ 实验过程
空腹给药，饮水200ml，4小时后统一进标准餐。 样本采集 ：11~15 个点
血药浓度法 --- 取样至3~5个t1/2 ； 或 10~1/20的Cmax；
检验统计量：
t1 (XT XR) ln r1 S 2/n
lnAUC: 80% ~ 125%
lnCmax: 75%~145%
二、生物等效性统计分析 生物等效性评价：对生物利用度参数进
行统计分析（AUC ， Cmax , Tmax)。
统计分析方法：方差分析、双单侧检验、 （1-2）置信区间、贝叶斯分析等。
1. 方差分析
对来自多个总体的均数作统计假设检验。
尿药浓度法--- 收集7个t1/2以上的样本
7. 试验数据处理
药动学参数计算 AUC ，Cmax, Tmax, t1/2
生物利用度计算（F） 分别计算每个受试者的生物利用度，计 算平均值与标准差。
8. 多剂量试验
0 Cdt (单） 0 Cssd（ t 多）
达稳态后，在一个给药间隔内多次采
集样品，测定血浓，计算AUC0 ， 计算F。
以急性药理作用（如瞳孔放大、心率、血压）作 为药物生物利用度测定的指标。
测定步骤： a. 测定剂量-效应曲线 b. 给予试验制剂与参比制剂 测定一系列
时间的药理效应 生物相药物量 生物 相药物量~时间曲线 估算F。
三、生物利用度的实验设计
1. 受试者选择 性别、年龄(19~40岁)、体重、健康状况 受试人数：18 ~ 24人 签订知情同意书 试验前两周起停用任何药物，试验期间禁烟酒和
等效性： 一级：化学等效 二级：生物利用度等效 三级：药动学等效 四级： C~ t 曲线等效 五级：药效学等效 （最终判断标准）
3. 生物等效的判断标准
差异在 20% 以内 ， 即 [Cmax(T) , Tmax(T) , AUC(T)] ∈ [Cmax(R) , Tmax(R) , AUC(R)]80% ~ [Cmax(R) , Tmax(R) , C(R)]120%
5. 生物样本中药物浓度分析方法
特异性 线性范围 准确性：回收率 （85%~110%） 精密度：日内、日间， RSD﹤15% 灵敏度 ：最低检测限 （S:N=3 :1） 定量检测限：3~5 t1/2时C ；1/10 ~ 1/20 Cmax 样品稳定性: 贮存条件、时间
6. 实验方案