τ
达稳态后， 达稳态后，在一个给药间隔内多次采 集样品，测定血浓，计算AUC0→τ ， 集样品，测定血浓，计算 →τ 计算F。 计算 。
AUC T / XT F= × 100% ss AUC R / XR
ss
四、影响生物利用度测定的因素
剂型因素 生物因素 环境因素
五、缓控释制剂的生物利用度研究
1. 单剂量试验 目的：考察体内药物释放行为； 目的：考察体内药物释放行为； 评价吸收速率与吸收程度； 评价吸收速率与吸收程度； 体内外相关性研究 试验设计： 试验设计：同普通制剂
6. 实验方案
双周期的交叉试验设计
组别 1 2 周期 1 T R 洗 净 期 周期 2 R T
3×3拉丁方试验设计 × 拉丁方试验设计
组 别 1 2 3
1 A B R
周 期 2 B R A
3 R A B
实验过程
空腹给药，饮水 小时后统一进标准餐。 空腹给药，饮水200ml，4小时后统一进标准餐。 ， 小时后统一进标准餐 样本采集 ：11~15 个点 血药浓度法 --- 取样至 取样至3~5个t1/2 ； 个 或 10~1/20的Cmax； 的 尿药浓度法--- 收集 个t1/2以上的样本 收集7个 尿药浓度法
2. 高脂影响试验
目的： 目的：考察与评价食物对生物利用度 的影响 试验设计：三处理、三周期、 试验设计：三处理、三周期、三顺序的 交叉实验 三组： 三组： 食用高脂饮食后服受试制剂 食用高脂饮食后服参比制剂 空腹服用受试制剂
3. 多剂量稳态研究
目的：考察多剂量给药， 目的：考察多剂量给药，受试制剂药物 吸收速率、吸收程度。 吸收速率、吸收程度。 考察受试制剂与参比制剂血药浓 度波动情况。 度波动情况。 试验设计：二处理、二周期、 试验设计：二处理、二周期、二顺序的 交叉试验
∞
（三） 药理效应法 以急性药理作用（如瞳孔放大、心率、血压） 以急性药理作用（如瞳孔放大、心率、血压）作
为药物生物利用度测定的指标。 为药物生物利用度测定的指标。 测定步骤： 测定步骤： a. 测定剂量 效应曲线 测定剂量-效应曲线 b. 给予试验制剂与参比制剂→ 测定一系列 给予试验制剂与参比制剂→ 时间的药理效应→ 生物相药物量→ 生物 时间的药理效应→ 生物相药物量→ 相药物量~时间曲线→ 估算F。 相药物量 时间曲线→ 估算 。 时间曲线
7. 试验数据处理
药动学参数计算 AUC ，Cmax, Tmax, t1/2 生物利用度计算（F） 生物利用度计算（ ） 分别计算每个受试者的生物利用度， 分别计算每个受试者的生物利用度，计 算平均值与标准差。 算平均值与标准差。
8. 多剂量试验 ∞ (单） 0
∫ Cdt
= ∫0 Cssdt 多） （
检验假设 无效假设H 无效假设 0：
XT XR ≤ ln r1 XT XR ≥ ln r2
备选假设H 备选假设 1：
XT XR > ln r1 XT XR < ln r2
检验统计量： 检验统计量：
(XT XR) ln r1 t1 = S 2/ n
当t1≥ t1- α(ν) , ν 拒
二、生物利用度的研究方法 （一）血药浓度法
ClT=ClR , XT=XR
AUCT F= × 100% AUCR
XT≠XR
AUCT / XT F= × 100% AUCR / XR
（二）尿药数据法
（Cls)T=（Cls)R , （Clr)T=（Clr)R （ （ XT = XR
(Xu )T F= × 100% ∞ (Xu )R
三、生物利用度的实验设计
1. 受试者选择 性别、年龄 性别、年龄(19~40岁)、体重、健康状况 岁 、体重、 受试人数： 受试人数：18 ~ 24人 人 签订知情同意书 试验前两周起停用任何药物， 试验前两周起停用任何药物，试验期间禁烟酒和 含咖啡因的饮料。 含咖啡因的饮料。
2. 标准参比制剂 绝对生物利用度测定： 绝对生物利用度测定：静脉注射制剂
相对生物利用度测定：疗效确切、 相对生物利用度测定：疗效确切、被药政部门认可 的同类制剂或相关剂型的上市产品
3.受试制剂 3.受试制剂
经安全性、 经安全性、质量和稳定性研究的中试放大产品
4. 给药剂量
一般与临床用药剂量一致。 一般与临床用药剂量一致。 （X0)R = (X0)T 可适当增大， 但不能超过临床最大用药剂 可适当增大， 量。 须作剂量校正。 （X0)R ≠(X0)T时，须作剂量校正。
第十七章 生物利用度与生物等效性
本章要求 掌握生物利用度的概念、 掌握生物利用度的概念、实验设计和 结果处理方法。 结果处理方法。 掌握生物等效性的概念及其评价的统 计分析方法。 计分析方法。
四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度
血 浆 地 高 辛 浓 度
(nmol/L)
2
1
0
1
2
3
4
5
第一节 生物利用度
一、概念（Bioavailability) 概念（ 1.定义：制剂中的药物被吸收进入血液循 定义： 定义 环的速度和程度。 环的速度和程度。 2.内容： 生物利用度的速度： ka, tm 内容： 生物利用度的速度： 内容 生物利用度的程度： 生物利用度的程度：AUC
3. 相对生物利用度： 相对生物利用度：
3. 生物等效的判断标准
差异在 ±20% 以内 ， 即 [Cmax(T) , Tmax(T) , AUC(T)] ∈ [Cmax(R) , Tmax(R) , AUC(R)]×80% ~ [Cmax(R) , × Tmax(R) , C(R)]×120% × lnAUC: lnCmax: 80% ~ 125% 75%~145%
第二节 生物等效性研究
一、概念（Bioequivalence) 概念（ 1. 定义 2. 对于两种制剂，一般存在五级意义上的 生 对于两种制剂， 等效性： 等效性： 一级： 一级：化学等效 二级： 二级：生物利用度等效 三级： 三级：药动学等效 四级： 四级： C~ t 曲线等效 五级： 最终判断标准） 五级：药效学等效 （最终判断标准）
检验试验组与参比组组内与组间差异， 检验试验组与参比组组内与组间差异，评价受试 实验周期、 者、实验周期、制剂间的变异和其它实验设计的 变异。 变异。 显著性水平α 显著性水平α ：0.05 对数转换使数据适用于方差分析 ： AUC → ln AUC Cmax → ln Cmax
统计量
F临界值 临界值
AUCT F= × 100% AUCR
4. 绝对生物利用度 绝对生物利用度:
AUCT F= × 100% AUCiv
5. 评价制剂生物利用度的三个参数： 评价制剂生物利用度的三个参数：
tmax, Cmax, AUC
6. 生物利用度的研究范围 Nhomakorabea新药的研制和开发 预防或治疗严重疾病的药物 治疗指数小的药物
5. 生物样本中药物浓度分析方法
特异性 线性范围 准确性： 准确性：回收率 （85%~110%） ） 精密度：日内、日间， RSD﹤15% 精密度：日内、日间， ﹤ 灵敏度 ：最低检测限 （S:N=3 :1） ） 定量检测限： 定量检测限：3~5 t1/2时C ；1/10 ~ 1/20 Cmax 样品稳定性: 样品稳定性 贮存条件、 贮存条件、时间
在置信水平 α =0.05时，若受试制剂的参数如 时 （AUC）均值的 ）均值的90%可信限落于参比制剂参 可信限落于参比制剂参 数均值的80%~125%，则为生物等效。 ，则为生物等效。 数均值的
4. 贝叶斯法
X T θ = X R
生物等效区间 （r1 ，r2）
若 1 ≤ θ ≤ r2 r
则可认为实验制剂与参比制剂生物等效。 则可认为实验制剂与参比制剂生物等效。
F 个体间
MS 个体间 = MS 误差
F 周期间
F 制剂间
MS 周期间 = MS 误差
MS 制剂间 = MS 误差
~ F0.05（df1，df2） （
判断差异显著性
2. 双单侧检验 （标准方法） 标准方法） 可信限检验， 可信限检验， 确定试验制剂与参比制剂生物利用 度参数平均值的差异是否在允许范围内。 度参数平均值的差异是否在允许范围内。
取样点设计 测定连续三天的谷浓度C 测定连续三天的谷浓度 ssmin ； 达稳态后， 在最后一次剂量间隔内采取 达稳态后， 测定血药浓度。 足够血样点 ，测定血药浓度。
结果处理
计算平均谷浓度 ssmin (n=3) 计算平均谷浓度C 计算 ssmax , tmax 计算C 计算 计算AUCss0→τ , Css →τ 计算血药浓度波动度 （DF） 计算血药浓度波动度 ）
P(r1 ≤ θ ≤ r2) = ∫ t (τ )dτ
A ν B
XT r1XR A= n 2 S 1 + r2 XT r2XR B= n 2 S 1 + r2
当r1≤ θ ≤r2 ， 如 P﹥0.9 为生物等效 。 ﹥
ln r2 (XT XR) t2 = S 2/ n
t2 ≥ t1- α(ν) 同时成立，则 ν 同时成立，
接受H 即认为两制剂生物等效。 绝H0， 接受 1，即认为两制剂生物等效。
3.（1-2α ）置信区间分析 （
90%的置信区间 的置信区间
(XT XR) ± t0.1(ν ) S 2 / n
二、生物等效性统计分析
生物等效性评价： 生物等效性评价：对生物利用度参数进 行统计分析（ 行统计分析（AUC ， Cmax , Tmax)。 。 统计分析方法：方差分析、双单侧检验、 统计分析方法：方差分析、双单侧检验、 （1-2α）置信区间、贝叶斯分析等。 α 置信区间、贝叶斯分析等。
1. 方差分析 对来自多个总体的均数作统计假设检验。 对来自多个总体的均数作统计假设检验。