0.45± 20% m/s
M
M
灭菌
SCIP 接触部
2011-04
13
关键操作区 气流方向示例
使之不受操 作者的呼吸
影响。
Grade”B”
0.45± 20% m/s
Grade”A”
M
M
操作者不能进 入Grade”A”区
域。
SCIP
直接包材 接触部
灭菌
2011-04
14
第二章 注射剂质量控制
注射剂的研制和生产过程复杂，安全性及机体适应 性比口服制剂差、且成本相对较高。常规的注射剂 一般为澄清透明、以注射用水为溶剂的注射剂，如 葡萄糖注射液、氯化钠注射液或复方氨基酸注射液 等；部分化学药具有亲酯性且难溶于水，可制成“ 水包油型”的脂肪乳注射液，它是用于静脉滴注的 乳状液型注射液。注射剂对澄清度、无热原、无菌 、稳定性、等渗和酸碱度等质量检查非常严格，其 中，细菌污染、热原反应和澄清度问题是注射剂生 产过程中存在的主要问题。
第三章 注射剂生产工艺
小容量注射剂分类：
按给药途径分类：小容量注射剂可分为皮内注射、皮下注射、脊椎腔注射、肌 内注射和静脉注射等多种方式。
皮内注射是指注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或诊断。 皮下注射是指注射于真皮和肌肉之间的软组织内，注射剂量通常为1~2ml。 皮下注射剂主要是水溶性注射剂;由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢、易出现渗透压紊乱并很快 引起头痛和呕吐，所以脊椎腔的注射产品应严格控制质量，保证渗透压与脊椎液相等，且注射量在 10ml以下。 肌内注射的-一次剂量一般在1~5ml, 水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液的注射剂均可进行肌内注射 。静脉注射分为静脉推注和静脉滴注，前者用量较小，一般在5~50ml,后者用量较大，可多至数千 毫升。 静脉注射剂不得添加抑菌剂，且多为水溶液注射剂。非水溶液和混悬剂型注射液不能用作静脉注射， 肌内注射刺激性很大可考虑静脉注射。
第三章 注射剂生产工艺
水溶性大输液的工艺方框图
内包材
免洗或经清洗 外包材
原辅料 称量
复核称量 浓/稀配
过滤 灌封 灭菌 灯检 包装
注射用水
进行药液的配制。通常药液的 配制采用浓配工艺和稀配工艺 两个步骤，部分产品也只进行 稀配处理。在配制过程中，根 据原辅料的情况，企业会在浓 配罐中添加部分药用活性炭进 行处理，因加入药用活性炭可 能引入不可预知的杂质并带来 产品的质量风险，因此，需要 控制原辅料的质量和各个操控 步骤。应尽可能不使用或少使 用药用活性炭，采用钛棒过滤 器或其他合适的过滤器进行脱 碳处理，然后经过孔径为 0.45μm或0.65pm的聚丙烯粗 滤器过滤后输送到稀配罐进行 定容，再经过0.22μm除菌过滤 器进行过滤。
第三章 注射剂生产工艺
小容量注射剂分类：
按分散系统分类：溶液注射剂、混悬型注射剂和乳剂型注射剂；溶液注 射剂包括水溶液型注射剂和油溶液型注射剂两种，常见产品有氯化钠注 射液、葡萄糖注射液和黄体酮注射液。混悬型注射剂是指水难溶性药物 或注射后要求延长药效的药物的注射剂，指药物制成的供注入体内的灭 菌溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末 或浓缩液；一般仅供肌内注射，常见产品有醋酸可的松注射液等。乳剂 型注射剂是指不溶于水但溶于油的液体药物注射剂，如静脉注射脂肪乳 剂等。
无菌药品
项目经理：严跃东
2020年2月
本附录包含的各章节
第一章 概述 第二章 注射剂质量控制 第三章 注射剂生产工艺 第四章 脂肪乳注射剂 第五章 抗生素 第六章 注射剂配液系统 第七章 清洗与灭菌
第一章 概述
第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检 查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、 无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无 菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
❖明确了无菌药品的主要污染形式 ❖强调了人员对保证产品无菌的重要性 ❖强调了生产必须精心设计、严格按规定操作，效 果应经过验证
第一章 概述
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最 终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采 用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过 气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应 当用正压气流保护并监测压差。
1.产品灌装（或灌封）； 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤； 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配
制、灌装（或灌封）； 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后
的处理。 1. 轧盖； 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）
和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最 终清洗。
第二章 注射剂质量控制
（1）澄清度：溶液型注射液应澄清
（2）无热源：临床上注射剂的热原反应时有发生 ，注射剂必须按药典规定的热原检查法或细菌内毒 素检查法检查热原。热原的污染途径主要有以下几 点。①从溶剂中带入②从原料中带入③从容器、用 具、管道和装置等带入④药液配制的污染⑤从输液 器具带入；因此，一方面要加强生产过程的控制， 同时更应重视使用过程中的污染，一次性全套输液 器包括插管、导管、调速、加药装置、末端过滤、 排除气泡及针头等须在输液器出厂前进行了彻底的 灭菌。
第三章 注射剂生产工艺
大容量注射液俗称大输液(Large volume parenteral, LVP)， 通常是指容量大于等于 50ml并直接由静脉滴注输入体内的液体灭菌制剂 。临床应用上，大输液产品的包装容器经历了三代 变化。目前，在我国输液市场上存在的包装材料主 要有玻璃瓶、塑料瓶、非PVC软袋和直立式软袋4 种形式。其中非PVC软袋的包装材料技术安全、有 效，符合药用和环保要求，是大输液包装技术的主 要发展方向。
第一章 概述
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途 的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热 原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工 作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生 产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进 行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任 何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂 直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区 域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向 流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（ 指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的 区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经 过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背 景区域。
❖确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评 估结果，不应机械、教条地执行规定 ❖强调无菌药品生产的环境应达到动态洁净度标准
第一章 概述 洁净度级别及监测
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要 求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
❖这里强调的是洁净区的设计要求
第一章 概述 洁净度级别及监测
第二章 注射剂质量控制
（4）稳定性：溶液型注射液应澄清、稳定;除另有 规定外，混悬型注射液中药物粒度应控制在15μm 以下，含15~20um (间有个别20~50μm)者 不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分 散均匀。混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注 射;乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象， 不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴 的粒度90%应在1pm以下，不得有大于5pm的 乳滴，色泽和降解产物也应合格。
1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转
运和存放。
1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、 灭菌。
关键操作区 气流方向示例
Grade”B”
Grade”A”
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背 景区域 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤 的洁净区。
❖关键操作区的要求最高，要求单向流
第一章 概述
洁净度级别及监测
第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂
非最终灭菌产品 无菌生产示例
B级背景 下的A级
B级 C级 D级
1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装 （或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；
2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未
完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
≥0.5μm
≥5μm
Hale Waihona Puke 352020≥0.5μm
≥5μm
3520
20
3520
29
352000 2900
352000 3520000
2900 29000
3520000 29000 不作规定 不作规定
2011-04
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最终灭菌产品 生产操作示例
C级背景下 的局部A级
C级
D级
高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）
第二章 注射剂质量控制
（3）无菌：无菌检查需重点关注灭菌的工艺过程 ，经过验证的工艺参数(如温度、时间、饱和蒸汽 压、Fo值及其他关键参数)均应达到要求，以保证 最后的无菌检查合格。例如，有些输液染菌后出现 霉团、云雾状、浑浊和产气等现象;有些即使含菌 数很多，但外观上没有任何变化。使用这种劣质的 大输液将会造成严重后果，能引起脓毒症、败血病 、内毒素中毒甚至死亡。