ＩＫＣａｌ与ＩＯＮ
ＩＫＣａｌ在初始Ｔ细胞或Ｔ。。表达约２０个／细胞，激 活后可在４８ ｈ内增加至５００个／细胞，因此初始Ｔ细 胞及Ｔ。Ｍ激活后ＩＫＣａｌ表达上调并取代Ｋｖｌ．３成为细 胞膜上主要的钾离子通道。由此推测ＩＫＣａｌ可能主要 在初始Ｔ细胞及Ｔ。。介导的免疫反应中起作用。 Ｒｅｉｃｈ等Ⅲ１研究发现，ＩＫＣａｌ选择性阻滞剂
（ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １，ＰＨＰＴ—１）通过使ＩＫＣａｌ
通道３５８位的组氨酸去磷酸化，抑制ＩＫＣａｌ通道，从而 对ＣＤ４ Ｔ细胞起负调节作用¨“。提示ＩＫＣａｌ选择性 阻滞剂可能成为新的免疫抑制剂。 ４钾离子通道与ＩＯＮ的治疗 糖皮质激素是目前治疗ＩＯＮ的主要方法，但研究
ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ
ＴＲＡＭ．３４可减少ＭＯＧ～，，诱发的ＥＡＥ鼠脊髓中细胞
因子如ＴＮＦ一仅、ＩＦＮ一１的分泌，同时可减轻ＥＡＥ鼠的临 床症状。该研究同时发现，经ＴＲＡＭ一３４治疗后并未减 少ＥＡＥ鼠脊髓中炎性细胞的浸润，但减少了ＴＮＦ一仅和 ＩＦＮ一叮的分泌，表明ＩＫＣａｌ可能参与细胞因子的分泌， 而与细胞的增生及浸润无关。组氨酸磷酸酶蛋白１
ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００１６，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ
Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｐｔｉｃ
ａｒｅ ａ
ｎｅｕｒｉｔｉｓ（ＩＯＮ）ｉｓ
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ｓｕｃｈ
ａｓ
ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ
ｐｅｐｔｉｄｅ（ＳｈＫ）ａｎｄ ＴＲＡＭ－３４，ｗａｓ ｆｏｕｎｄ
ａ
ｂｅ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＩＯＮ，ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏｖｉｄｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ａｄｖａｎｃｅ ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ＩＯＮ．Ｉｔ ｉｓ
・综 钾离子通道在特发性视神经炎发病中的作用研究进展
刘Hale Waihona Puke 述・珏综述
李平华 ａｄｖａｎｃｅ
审校
Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ
ｏｎ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｏｆ
ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ
Ｌｉｕ Ｊｕｅ，Ｌｉ Ｐｉｎｇｈｕａ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｉｏｎｉｃ
ｃｅｌｌ，细胞表面标记为ＣＣＲ７＋
ｍｅｍｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ，
ＣＤ４５ＲＡ＋）、中央记忆Ｔ细胞（ｃｅｎｔｒａｌ
Ｔ。。，细胞表面标记为ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ一）及效应记忆 Ｔ细胞（ｅｆｆｅｃｔｏｒ
ｍｅｍｏｒｙ Ｔ
ｃｅｌｌ，ＴＥＭ，细胞表面标记为
ＣＣＲ７一ＣＤ４５ＲＡ一）。研究显示，Ｔ细胞依线性分化途 径分化，即初始Ｔ细胞一效应Ｔ细胞一Ｔ。。一Ｔ。。。当 病原微生物感染机体后，抗原特异性Ｔ细胞发生克隆 性增生并分化为效应Ｔ细胞；当病原体被清除后，大 多数效应Ｔ细胞死亡，只有少数细胞存活并分化成长 寿命的记忆Ｔ细胞。初始Ｔ细胞及Ｔ。Ｍ主要存在于淋 巴结、脾脏和血液，而不存在于非淋巴组织，当机体受 到抗原刺激后细胞因子的产生和对靶细胞的杀伤功能
１０ ９
ｉｎ ｅｆｆｅｃｔｏｒ
ｍｅｍｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ
ａｓ
ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ
Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，
１１１（１１）：１７０３—１７１３ Ｗｕｌｆｆ
Ｈ，Ｂｅｅｔｏｎ Ｃ，Ｃｈａｎｄｙ ＫＧ．Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ
ａｓ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ
ｆｏｒ ａｕｔｏｌｍｍｕｎｅ ６４０—６４７ Ｒｕｓ Ｈ，Ｐａｒｄｏ ｉｓ
ｒｅｌｅａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ
后再进行转移，则诱发的ＥＡＥ病情减轻；同样，鼠被诱 发ＥＡＥ后再使用ＳｈＫ可减轻其临床症状，且未观察到 明显的不良反应。Ｂｅｅｔｏｎ等¨卜Ｈ１进一步合成了荧光素 标记的化合物ＳｈＫ．Ｆ６ＣＡ。ＳｈＫ．Ｆ６ＣＡ可高选择性地与 Ｔ细胞表面Ｋｖｌ．３通道结合，通过流式细胞仪便能快速 定量检测高表达Ｋｖｌ．３通道的Ｔ细胞数量及Ｔ细胞表 面Ｋｖｌ．３通道的分布情况。该实验流式细胞检测结果 与膜片钳检测结果基本一致。由于流式细胞检测较膜 片钳检测更快，且可检测大量样本，因此可用于自身免 疫性疾病中高表达Ｋｖｌ．３的Ｔ，Ｍ细胞筛选。 进一步研究发现，ＳｈＫ（Ｌ５）可抑制人和鼠Ｔ胁的 增生及ＩＬ－２的生成¨“。通过每日１次的皮下注射 （１０斗ｇ／ｋｇ）即可达到血药浓度约３００ ｐｍｏｌ／Ｌ的稳态， 该剂量无心脏毒性反应且不引起临床化学和血液参数 的改变。ＳｈＫ一１８６有抑制Ｔ。。活性和迁移的作用，从而 改善ＥＡＥ的症状¨“。与ＳｈＫ不同，Ｄ—Ａｌｌｏ—ＳｈＫ（ＳｈＫ 的右旋非对映异构体）与Ｋｖｌ．３通道结合不紧密，不 会被蛋白酶解且无抗原性，这对钾离子通道的研究大 有益处¨“。其他化合物如５－（４一ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｏｘｙ）ｐｓｏｒａｌｅｎ （Ｐｓｏｒａ－４）也被证明对治疗ＥＡＥ有效，其半数有效剂量 为３ ｎｍｏｌ／Ｌ，经过皮下注射３３ ｍｇ／ｋｇ的药物５ ｄ后未 出现急性中毒反应¨“。上述研究结果提示钾离子通 道有望成为ＩＯＮ早期的诊断指标。
ｃｈａｎｎｅｌｏ ｐａｔｈｙ。ＡＩＣＰ）”“１。
近年来国外研究发现Ｔ淋巴细胞钾离子通道Ｋｖｌ．３
（ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ）和ＩＫＣａｌ（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ－
ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＫＣａ
３
ｃｈａｎｎｅｌ，ＣＲＡＣ）内流。选择性
阻滞钾通道将导致膜去极化，从而抑制钙内流，也进一 步抑制细胞因子的产生及细胞增生。
２
Ｋｖｌ．３与ＩＯＮ
ＩＯＮ是Ｆｆｌ直接针对髓鞘的抗原产生的免疫反应所 介导的，当Ｔ淋巴细胞进入神经系统后导致细胞黏附 分子、基质金属蛋白酶（ｂａｔｒｉｘ
ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，
关键词
特发性视神经炎；钾离子通道；钾离子通道阻滞剂
分类号Ｒ ７７４．６文献标识码Ａ文章编号１００３－０８０８（２００９）１ｌ一１０５４－０３
视神经炎（ｏｐｔｉｃ ｎｅｕｒｉｔｉｓ，ＯＮ）泛指所有视神经的 炎症性病变。临床上不明原因的ＯＮ，多数为多发性 硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ），少数为视神经脊髓炎 （Ｄｅｖｉｃ病），故称为特发性视神经炎（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ
ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
ＭＭＰｓ）和促炎症细胞因子等表达增加。电压门控钾 通道Ｋｖｌ．３是ＥＡＥ活化Ｔ。。和ＩＯＮ外周血中髓鞘特 异性Ｔ细胞的功能标志物¨…。Ｗｕｌｆｆ等¨ｏ早期研究发 现，ＩＯＮ患者外周血髓鞘反应性Ｔ细胞主要为Ｔ。。，在 体外培养接受髓鞘抗原刺激后其Ｋｖｌ．３表达显著增 加；相反对其他抗原特异性的Ｔ细胞或来自正常人的 外周血髓鞘反应性Ｔ细胞主要是初始Ｔ细胞或Ｔ。Ｍ， 在体外接受抗原刺激后其Ｋｖｌ．３表达仅轻度增加。 正常人髓鞘反应性Ｔ细胞为初始Ｔ细胞或Ｔ。。，在体 外接受髓鞘抗原反复刺激后能转化为Ｔ，Ｍ，这表明Ｔ。Ｍ 的出现是疾病过程中体内髓鞘抗原反复刺激的结果； 同时，ＩＯＮ患者外周血非髓鞘反应性Ｔ细胞或外周血 髓鞘反应性Ｔ细胞在接受其他丝裂原刺激时均不能出 现ＴＦＭＫｖｌ．３表达的改变。Ｂｅｅｔｏｎ等¨卜１２１研究表明，被 动转移高表达Ｋｖｌ．３的Ｔ细胞可诱发ＥＡＥ，通过被动转 移诱发的ＥＡＥ鼠外周血Ｔ细胞Ｋｖｌ．３表达明显上调， 但如果在被动转移之前将此类Ｔ细胞与Ｋｖｌ．３通道阻 滞剂Ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ
Ｏｐｉｎ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｅｏｖ
Ｄｅｖｅｌ，２００３，６（５）：
ＣＡ，Ｈｕ Ｌ，ｅｔ
ｏｎ
ａ１．Ｔｈｅ
ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ
射免疫球蛋白治疗ＯＮ¨“、血浆交换拉…、高压氧、体外 反搏、中药、基因治疗嵋副等，与上述治疗相比，以
Ｉ Ｉ
Ｋｖｌ．３
ｐｅｐｔｉｄｅ（ＳｈＫ）共同培养之
万方数据
・１０５６・
垦丛坠Ｑ巳丛生呈！曼皇！：塑！！！竺垒！！三ＱＱ！：∑２１：兰！！堕２：！！ ＭＳ［Ｊ］．Ｊ
发现，单独口服强的松治疗不仅无益，而且复发率高于 对照组２倍。干扰素【１…、免疫抑制剂治疗（甲氨喋呤、 环磷酰胺、环孢素Ａ等）、抗原特异性免疫治疗旧叫
（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ，ＧＡ）、活性维生素Ｄ、采用静脉内注
摘要
特发性视神经炎（ＩＯＮ）是一种神经眼科的常见疾病，严重威胁视力。因其病因及发病机制不明，治疗方法众
ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ
多，疗效不一。目前研究发现钾离子通道如Ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ
ｐｅｐｔｉｄｅ（ＳｈＫ）和７ｔＲＡＭ一３４参与了ＩＯＮ的免疫发病过
程。控制炎性细胞上钾离子通道为ＩＯＮ的治疗提供了新的途径。就ＩＯＮ自身免疫性炎性细胞上钾离子通道的研究进 展进行综述，以期进一步明确其病因，寻求更有效的治疗方法。
万方数据
激活直接进入炎症区域产生大量的促炎因子…。 运用膜片钳技术发现的电压门控钾通道Ｋｖｌ．３ 和钙激活依赖的钾通道ＩＫＣａｌ是Ｔ淋巴细胞上主要表 达的钾通道类型，但表达的数量取决于细胞的分化状 态及激活状态。静息状态下，初始Ｔ细胞、Ｔ。。及Ｔ删 表达的Ｋｖｌ．３（２５０个／细胞）明显高于ＩＫＣａｌ（５个／细 胞）；受抗原或丝裂原激活后，初始Ｔ细胞及Ｔ。Ｍ表达 类似数量的Ｋｖｌ．３（３００个／细胞）和ＩＫＣａｌ（５００个／细 胞），而Ｔ。Ｍ表达的Ｋｖｌ．３（１ ５００个／细胞）显著高于 ＩＫＣａｌ（５０个／细胞）¨１。冈此，钾离子通道变化是Ｔ细 胞分化与激活状态改变的结果，这种变化不仅可以发 生在ＩＯＮ，也可发生在１型糖尿病、类风湿性关节炎、 银屑病等其他自身免疫性疾病∽１。Ｋｖｌ．３和ＩＫＣａｌ通 过控制膜电位来调节钙离子信号事件，胞内钙离子浓 度升高导致膜去极化，并进而导致Ｋｖｌ．３通道开放， 同时胞内钙离子浓度升高导致ＩＫＣａｌ通道开放，二者 均引起膜超极化（钾离子外流），从而进一步导致胞外 钙离子通过钙离子释放活化的钙离子通道（ｃａｌｃｉｕｍ