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DNA甲基化参与肿瘤的机制
• 当肿瘤发生时，抑癌基因CpG 岛以外的CpG序列非甲基化程 度增加，而CpG岛中的CpG则 呈高度甲基化状态，以致于染 色体螺旋程度增加及抑癌基因 表达的丢失。
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基化CpG位点的DNA，不结合半甲基化
DNA甲基化通过改变染色质结构 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 抑制转录
• 现DNA序列的甲基化能够指导核心组蛋白 H3H4的修饰以及连接组蛋白H1之间的连接 作用，组蛋白H3与H4氨基端结构域中多个 赖氨酸残基被乙酰化后，将会降低整个核 小体对DNA的亲和力，还可以阻止或降低 与转录或其调节有关蛋白质的相互作用。 因此，甲基化可以通过染色质结构的改变 阻断转录因子的通路使其处于稳定失活状 态。
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DNA甲基化与基因印记
• 基因印迹指在配子或合子发生期间，来自 亲本的等位基因或染色体在发育过程中产 生专一性的加工修饰，从而导致后代体细 胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表 达活性。
• 基因组印迹的分子机理与印迹基因中胞பைடு நூலகம் 啶甲基化尤其是CpG岛的甲基化密切相关。
• 若基因印迹作用丧失，本应处于“关闭” 状态的基因被错误激活开启，导致疾病。
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DNA甲基化表观遗传机制
• 基因启动子区内CpG位点的甲基化可能通 过3种方式影响该基因转录活性：
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DNA甲基化和CpG Islands
• DNA甲基化能关闭某些 基因的活性，去甲基化 则诱导了基因的重新活 化和表达。
• CpG岛通常位于基因的
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DNA甲基化 基本原理
• DNA甲基化作为DNA序列的修饰方式，是 一种重要的表观遗传机制，能够在不改变 DNA分子一级结构的情况下调节基因组的 功能，在生命活动中起着重要的作用。
• 在DNA甲基转移酶(Dnmt)的催化下，以S一 腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转 移到DNA分子中特定碱基上的过程，最常 见的是在胞嘧啶上形成5 ’甲基胞嘧啶。
• MBPs能特异性结合甲基化CpG位点。 MBPs包括MBD(methyl-CpG-binding domain)家族，MBD家族包括MBDl、 MBD2、MBD3与MBD4。
• MBDs往往以蛋白复合体的形式发挥作用。 • 抑制因子MeCP1(methyl cytosine binding
protein1)与MeCP2_2 可以结合一些甲基化 CpG残基。MeCP1可结合含有多重对称性 甲
3. CDH1、CDH13
• CDH1、CDH13基因均属于钙粘蛋白家 族。
• CDH1编码的蛋白E-cadherin是一跨膜 糖蛋白，在肿瘤侵袭转移方面起重要作 用，是公认的浸润转移抑制基因。该基 因启动子区CpG岛甲基化是E-cadherin 失活的重要机制。
• CDH13基因编码蛋白H-cadherin，起着
DNA甲基化与肺癌的早期诊断
• 于DNA甲基化出现在几乎所有肿瘤中，并 且发生在癌前病变和癌变早期，因此是肿 瘤早期诊断的理想标志物。
• DNA甲基化改变常发生于肿瘤形成过程， 包括全基因组水平DNA低甲基化和CpG岛 高甲基化。
• 抑癌基因的失活是肿瘤发生的重要分子基 础。
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• 2. RASSF1A
• Ras相关区域家族1A（RASSF1A）是 人类肿瘤中甲基化频率最高的一个抑 癌基因，RASSF1A主要参与细胞周期 的调节，该基因甲基化与肺癌发生发 展及预后关系密切。
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1. p16基因
• 位于人第9条染色体p21区，参与细胞周期 蛋白调控，通过与细胞周期蛋白依赖激酶 CDK4及CDK6结合而抑制后者活性，进而抑 制细胞增殖，是一种重要的抑癌基因。
• p16启动子区5’-CpG岛甲基化是其失活的重 要原因，在肺癌发生发展中起重要作用。
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直接阻碍转录因子的结合
• Ap-2、c-myc、myn、细胞 AMP依赖活性因子CREB、E2F、 NF-KB ，所识别序列都含有 CpG残基，这些部位一旦被甲 基化，转录因子便不能再与此 部位结合。
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甲基CpG结合蛋白与转录抑制
• ①DNA序列甲基化直接阻碍转录因子的结 合
• ②甲基CpG结合蛋白(MBPs)结合到甲基化 CpG位点，与其他转录复合抑制因子相互 作用或招募组蛋白修饰酶改变染色质结构
• ③染色质结构的凝集阻碍转录因子与其调 控序列的结合。
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