药物洗脱支架的新平台——第三代药物洗脱支架Promus Element?314?ChineseJournalofCardiovascularMedicine.August20儿.V o1.16.N0.4.新概念?新疾病?新技术.药物洗脱支架的新平台——第三代药物洗脱支架PromusElement刘兵何青1999年第一代药物洗脱支架(DES)CordisCypher的诞生给冠状动脉介入治疗领域带来了新的活力,其临床研究结果提示,DES可明显降低支架内再狭窄.2003年美国FDA正式批准其应用于临床,此后冠状动脉介入治疗进入了DES时代.在随后的8年期间各医疗器械公司的DES纷纷进入市场,如美敦力公司的MedtronicEndeavor,MedtronicEndeavorResolute,MedtronicEndeavorSprint;强生公司的CypherSelect,CypherSelectPlus;雅培公司的AbbottXienceV;以及泰尔茂公司的Nobo6等.同时我国的支架产业也得到大力发展,其中一些品牌如Firebird,Excel,Lepu等相继研发成功,真可谓群雄逐鹿.大量多中心随机对照研究证实了第一代DES在各类冠状动脉病变中的良好治疗作用[2-12].第二代DES虽然在多个临床研究中也被证实安全有效,但是并未全面超越第一代DES.这是由于第二代DES与第一代都是基于裸支架时代的几个经典平台:CordisCypher基于BXV elocity平台,BostonTaxus基于ExpressⅡ平台,AbbottXienceV基于Vision平台,MedtronicEndeavor基于Driver平台.第二代DES在多聚合物及药物涂层上有所改进,靶血管再内皮化优于第一代DES_l.这些设计上的进步使靶病变再血管化治疗率及晚期和(或)极晚期支架内血栓发生率更低¨.,故第二代DES在某些方面优于第一代DES.DES晚期和(或)极晚期支架内血栓的问题一直为大家所关注,虽然荟萃分析证实第一代DES晚期和(或)极晚期支架内血栓发生率相对于金属裸支架差异无统计学意义l1],但是人们依旧心存疑虑;临床研究发现,支架内血栓的发生除了与血管内皮化延迟有关以外,支架材料及设计上的局限性所导致的支架贴壁不良, 涂层材料代谢过程中致血管重构等也是重要的危险因素,因而第二代DES的薄壁设计及钴铬合金DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2011.04.023作者单位:100730卫生部北京医院心内科通讯作者:何青,电子信箱:heqingli2001@yahoo.con 的使用对这些问题有所改进,降低了支架内栓的发生率¨,J,一定程度上减少了DES晚期和(或)极晚期支架内血栓的发生.但是由于材料及设计l- 的局限,第二代DES仍有许多不尽如人意之处.波士顿科学公司曾于2003年推第一代1)ES—TAXUSExpress(支架材料为316L不锈钢,涂层药物为紫杉醇),又于2005年推出第二代DES—TAXUS Libeae(材料同第一代,但支架壁更薄).2008年原支架技术的基础上,进一步改变涂层药物(Everolimus,依维莫司)和支架平台(铂铬合金平台),推出了Element支架系列.Element支架系列主要包括紫杉醇涂层和铂铬合金平台(TAXUS Element)DES,依维莫司涂层和铂铬合金平台(PROMUSElement)DES以及铂铬合金裸支架(Element).这些新的合金材料支架分别进行r床的观察研究:PERSEUS研究主要对TAXUS Element和TAXUSExpressII两种支架进行研究对比;PLATINUM研究主要比较PROMUSElement和PROMUS(雅培公司的XienceV)两种支架这两个研究都是针对涂层药物相同,而支架材料不同的支架进行的临床比较.众所周知,冠状动脉支架的通过性是决定其即刻治疗效果的重要因素,第一代DES以不锈钢支架为平台,有较好的x线可视性;但因壁较厚使通过性受到限制.之后改进设计的不锈钢支架平台薄但是x线可视性下降,如Liberte;第二代DES纷纷使用了钻铬合金支架平台,相比第一代DES的锈钢支架平台,存更加薄壁提高支架通过性的时也保持了较好的支架可视性,但是钻铬合金同有的弹性使其弹性回缩较为显着.Element支架平俞设计引入了铂铬合金材料.铂金具有良好的牛物相容性,化学稳定性和耐腐蚀性,应用于生物医学合金来已久,波士顿科学公司经过大量的冶金加]I试验, 最终确定在316L不锈钢中加入33%的铂金,得到了Element支架平台的应用材料,通过对多种支架的几何设计的综合评价最终得到了铂铬合金=p国心血管杂志2011年8月第16卷第4期Element支架平台.研究证实再狭窄率与支架梁的粗细相关,支架梁越细再狭窄率越低J.Element相对于第二代DES所使用的支架平台,其支架梁的厚度和宽度进一步减少,仅81—86m,但支架的支撑力,x线可视性,血管相容性丝毫不逊.铂金的密度3倍于钢,也远高于钴,因此铂铬合金的x线可视性明显优于316L钢,L605钴铬合金及MP35N钴铬合金.弹性回缩率与支架贴壁不良直接相关,多项研究证实支架贴壁不良是支架内血栓及支架内再狭窄的可能机制之一l2引,Element支架的弹性回缩率仅为1.74% ～3.64%,与目前应用于临床的支架差异无统计学意义.抗压性是支架径向支撑力的一个指标,与支架的血管管腔保持能力有关,Element支架的抗压性明显优于目前市场的同类产品;均一性与支架支撑扭曲血管而不引起血管牵拉的能力有关,是支架置入术后发生血管损伤的重要预测因子.支架硬度的增加可增加一定的抗压性,但是可能引发铰链效应从而增加再狭窄的发生率,不利于其在扭曲部位病变的使用J,Element支架相对于目前临床主要使用的支架而言,在最大程度上提高了支架的均一性. 综上可见,Element支架有着与其他支架平台相同的机械支撑力,通过铂铬合金的使用及卓越的几何设计,提高了该支架在手术中的即时综合性能.依维莫司是一种新型的半合成大环内酯类免疫抑制剂,商品名为Certican,为西罗莫司(Rapamycin)的衍生物.它已经作为一种抗排异药物进行了临床前研究及临床研究.PromusElement支架涂层包括了无药物的基质层和混合了依维莫司的活性药物层.聚合物为PBMA和PVDFHFP,厚度是7m.PBMA是聚N.甲基丙烯酸丁酯作为基质层,PVDF-HFP是聚偏二氟乙烯一六氟丙烯作为药物聚合物混合涂层.PromusElement支架上的药物和多聚物配比与AbbottXienceV完全一样,单位支架表面积上的依维莫司药物量为1.0t~g/mm.临床前研究证实了PromusElement支架与XienceV支架在冠状动脉内药物释放过程相似,最初24h释放药物的23%～36%,之后的60d可释放75%一85%,90d时大部分药物被释放(85%～90%).动物模型(猪)资料提示,冠状动脉内置入PromusElement支架后180d,无支架相关死亡及心肌梗死发生,也没有支架内血栓发生,30d支架梁内皮覆盖,90d达到稳态,局部炎症反应轻微,证实该支架?315?优异的血管相容性.SPIRIT系列研究已经证实了Promus(XienceV)支架在冠状动脉DeBOVO病变,多支病变的安全性及有效性,其结果优于Vision及TaxusExpress支架.4年随访显示Promus(XienceV)支架的靶病变失败率,靶血管失败率及主要心血管不良事件发生率均显着低于TaxusExpress支架;2011年JACC 报道,与西罗莫司涂层支架比较,依维莫司涂层支架Promus(XienceV),其支架内血栓及支架内再狭窄发生率显着降低,验证了依维莫司药物涂层通过支架平台释放的安全性,有效性.而Promus Element支架与Promus(XienceV)的支架药物涂层完全一致,仅仅是支架平台的材料分别为铂铬合金和钴铬合金.研究证实PromusElement与Promus (XienceV)在临床安全性及有效性方面差异无统计学意义.PromusElement支架的直接证据来自正在全球进行的系列研究PLATINUM.该研究包括了主要研究(PLATINUMWH),小血管研究(PLATINUMSV,靶血管直径2.25～2.5mm),长病变研究(PLATINUMLL,靶血管病变长度24～34mm),定量冠状动脉测量研究(PLA TINUMQCA)和中国研究(PLATINUMChina).目前前4项研究都完成了12个月的随访,中国研究正在进行之中.主要研究(PLATINUMWH)为前瞻性,多中心,随机对照,单盲及非劣效性研究.这项研究共纳入1532例患者, 按照1:l的比例随机进入PromusElement组及Promus(XienceV)组,2009年1月在美国,欧洲,东南亚及日本开始入选病例,并于2009年9月完成了人选工作,今年4月JACC上发表了该研究的一年结果.PromusElement与Promus(XienceV)相比,第1年的主要研究终点靶病变失败率(TLF)差异无统计学意义(3.5%比3.2%,P=0.72);其他终点指标如心源性死亡及心肌梗死率(2.0%比2.5%,P= 0.56),靶病变再血管化治疗率(1.9%比1.9%,P=0.96),支架内血栓形成率(0.4%比0.4%,P=1.00),均无差别.由此提示PromusElement不劣于Promus(XienceV),两种支架的有效性和安全性差异无统计学意义.PlatinumSV亚组研究(94例)为前瞻眭,无对照的多中心研究,12个月的靶病变失败率2.4%,结果证实了PromusElement2.25mm支架的安全性和有效性.PlatinumQCA亚组研究( =100例)显示9个月随访时支架内晚期丢失仅。