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质量属性
关注关键属性的风险管理方法
工序操作
配制
制粒
干燥
混合
分散度 崩解度 硬度 含量
含均 降解 稳定性 外观 鉴别 水份 微生物
2010-04 EFPIA PAT TG, 2006
压片
已有知识 处方和工艺 控制策略
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考虑患者风险
工序操作
工序操作 / 质量属性
分散度
-举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：±3σ ，±1.5σ？
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三、生产和包装操作
3. 包装期间，产品的中间控制检查应当 至少包括下述内容：
（一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
（一）工艺规程的文件化要求： 3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，
应按制定的书面规程修订、审核和批准。 4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分
的文件内容：
生产处方 生产操作要求 包装操作要求
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
质量属性
含量 含均 降解 稳定性 外观
已有知识 已有知识 已有知识 已有知识 已有知识
已有知识 动力消耗
已有知识
已有知识
红外测定
非质量关键因素 非质量关键因素 红外测定
已有知识 已有知识
水量及吸湿率 非质量关键因素 已有知识
已有知识
已有知识
已有知识
控制水分含量 已有知识
已有知识
已有知识
已有知识
非质量关键因素 已有知识
4. 样品从包装生产线取走后不应当再返 还，以防止产品混淆或污染。
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三、生产和包装操作
5. 在物料平衡检查中，发现待包装产品、 印刷包装材料以及成品数量有显著差异时 ，应当进行调查，未得出结论前，成品不 得放行。 -黑龙江哈尔滨医大药业有限公司 20090901批亚砷酸氯化钠注射液
工艺过程、物料和 环境
压片过程中的物料流动性
生产性能 （混合流动性和压片粘冲）
片重差异
药片表面缺陷（麻片）
关键
原料药和工艺
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
（三）从风险原则出发，确定检查关键点 寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，
针对关键工艺步骤展开检查。
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崩解度
配制 （原料药性质)
API 粒径
API粒径
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制粒
干燥
动力消耗
已有知识
水量及吸湿率 已有知识
硬度
已有知识
已有知识
已有知识
low
Process understanding
Control Strategy
混合 (硬脂酸镁）
压片
低 处方和工艺 控制策略
包装
非质量关键因素 非质量关键因素已有知识 非质量关键因素 非质量关键因素已有知识 非质量关键因素 非质量关键因素已有知识
非质量关键因素 已有知识
鉴别
原料药红外检测 已有知识
已有知识
已有知识
已有知识
已有知识
水份 微生物
已有知识
已有知识
起始物料标准 所用纯化水
控制水分t 已有知识
已有知识 已有知识
已有知识 已有知识
已有知识 已有知识
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2010-04 EFPIA PAT TG, 2006
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
质量控制项目 异物 细度、异物 品种、数量 粘合剂浓度、温度 筛网 含量、水分 温度、时间、清洁度 温度、滤袋完好、清洁度 平均片重 片重差异 硬度、崩解时限、脆碎度 外观 含量、含量均匀度、溶出度 温度、湿度 装量差异 崩解时限 外观 含量、均匀度 外观 崩解时限 装量、密封性、标签
频次 每批 每批 1次/班
最大限度减少生产过程中污染、交叉污染 以及混淆、差错的风险。
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
（一）工艺规程的文件化要求： 1．每种药品的每个生产批量均应当有经企
业批准的工艺规程，不同药品规格的每种 包装形式均应当有各自的包装操作要求。 2．工艺规程的制定应当以注册批准的工艺 为依据。
药物制剂
关键质量属性
关键参数
潜在关键参数
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关键步骤
检查的关键区域
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
（三）从风险原则出发，确定检查关键点 2．制剂产品的质量属性举例
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片剂成品的属性 鉴别
外观
完整性 硬度 脆碎度 含量和 含量均匀度 纯度 溶出度 释放度
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口服固体制剂质量控制要点
三、生产和包装操作 1. 审查工艺流程图与关键控制点
-典型的固体制剂质量控制要点
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工序 粉碎 配料 制粒 干燥
压片
灌装
包衣 2010-04
内包
质量控制点 原辅料 粉碎过筛 投料 颗粒 烘箱 沸腾床
药片
硬胶囊
包衣 在包装品
微生物限度
检验 所有鉴别测试 物理测试 颜色
是否关键 关键
关键
厚度
药片完整性、硬度、厚度
测试
对产品质量很关键，
对安全和有效不关键
脆碎度
片重差异 含量均匀度 有机杂质 崩解时限 溶出度 微生物总量 控制菌
关键 关键 关键
关键
控制方式 质量体系 过程控制 物料控制
工艺过程
工艺过程和原料药 原料药 原料药
； （五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服； （六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时
，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； （七）采用密闭系统生产； （八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置； （九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时
（四）检查过程应注重科学性 工艺控制及采取的各种措施，注重科学性 确保工艺稳定，降低各种风险
-控制 -抑制 -减少 -消除
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三、生产和包装操作
1. 审查工艺流程图与关键控制点
-典型的固体制剂生产流程图
药物
粉碎
过筛
混合
（造粒）
散剂
颗粒剂
胶囊剂
压片 包衣
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（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键 控制点
识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图， 对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被 认为关键工艺步骤。
-一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定 义为关键工艺步骤。
关键控制点的确定，考虑以下两个方面
-单元操作中的风险是否存在控制措施；
-同时操作的风险？
厂房设计 (多功能, 专用, 密闭系统) 特殊产品组的要求(如. 高毒性)
-产品由暴露环境到生产环境带来的风险
暴露时间, 情形(如.桶/容器)
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四、防止污染和交叉污染
3. 企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度 相当，采取措施后风险是否被接受？
-同时操作的风险？ -不同产品的风险? -产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？
CCD
药品生产管理新版GMP培训
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提纲
生产管理的基本要求 工艺规程和批生产记录、批包装记录 生产和包装操作 防止污染和交叉污染
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一、生产管理的基本要求
对药品生产全过程控制，实现药品制造过 程的有效性和适宜的确认、执行和控制。
在生产管理中应设定关键的控制参数和可 接受的控制范围，实现生产条件受控和状 态的可重现。
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四、防止污染和交叉污染
污染的分类：
-物理的 -化学的 -生物或微生物的 -对环境和人员的
GMP中列举了多种防止污染和交叉污染的 措施：
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第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一）在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二）采用阶段性生产方式； （三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制； （四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险
（二）批生产记录、批包装记录的文件化要 求：
2．批生产记录应当依据现行批准的工艺规 程的相关内容制定。记录的设计应当避免 填写差错。批生产记录的每一页应当标注 产品的名称、规格和批号。
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二、工艺规程和批生产记录、批包装记录
（三）从风险原则出发，确定检查关键点 1．确定检查关键点的基本思路：
应注意企业是否根据风险级四、防止污染和交叉污染
1. 界定问题或疑问
- 哪些地方需要保护? - 什么样的保护是适当的?
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四、防止污染和交叉污染
2. 确定风险的程度
-不同产品的风险?