• 6.4 湿热灭菌法…仅适用于水浸润性材料或水溶液 。…程序控制系统应独立于温度记录仪表，并配 置独立的温度显示器。 • 灭菌过程中，温度显示器的读数应与灭菌曲线记 录对照。…腔室底部装有排水口的灭菌柜，有必 要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。 • 如灭菌程序中含抽真空，则应定期对腔室进行检 漏试验。
水池
什么是air break? 有人译作空气破裂 这段积 水长菌 规范29条称空气阻断功 能装置，意:不直接相连 什么场合要用air break? 生产设备，不是洗手池
结论应由风险分析获得
≠
√
水池需要水封--离外部气 体；不需要Air break
WHO Sterilization by moist heat
封签 封签
品名 批号 瓶数 日期
灭菌
品名 批号 瓶数 日期
包装
1、用链将灭菌车封好，加封签，有封签号 2、确认产品灭菌 3、化学指示带一式二份：进灭菌记录及随产品进包装记录 4、包装区复核封签完好，开始灯检操作
如何符合附录 29条的要求？ 空气阻断功能装置？ 在洁净区设灭菌柜 /配制罐
灭菌柜
有人这样理解
• 根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9 （或装载物为金属时，不低于0.95）
不冷凝性气体
• 空气溶于水，它是不冷凝性气体的主要来源。在搅拌、循环及喷 淋时，水中的气体尤其CO2会明显增加。在进蒸汽发生器前，通 常要用预热去除它们。
气体ml/100ml水
5
4
3 2 1 0 20 40 60 80 100℃
工业蒸汽常见添加剂
名 称 亚硫酸盐 或肼 防垢剂 防腐蚀 化合物 用 途 用于去除由锅炉原水带入的氧。多数锅炉 系统，即使是那些带脱氧器的锅炉系统， 都会加入亚硫酸盐、肼或其他去氧剂，以 去除可溶性氧并减少对锅炉系统的腐蚀。 防止硬水在锅炉系统中形成垢渍。 可以加入的其他化学品，如通过控制水的 pH值来减少腐蚀。
过热检测 Superheat Test
< 25℃
不同质量的蒸汽
蒸汽质量 描 述 所有蒸汽使用点，不 适用于灭菌直接与注 射剂产品接触的工器 具及设备部件 在灭菌中应用示例说明 密封系统已验证的液体产 品；与产品不接触的口罩 、工作服、实验室灭菌柜 等
工业蒸汽
纯蒸汽
与注射剂产品接触的过滤 器、工器具、灌装部件、 蒸汽的冷凝水符合注 软管、密封系统尚没经验 射用水标准 证的液体产品。 环氧乙烷灭柜的蒸汽加湿 、升温；
无菌药品附录对灭菌设备和 灌装设备要求
灭菌参数、蒸汽质量指标与 灭菌效果的相关性
DH 2011-04-03 WX
主要内容
• 新版GMP 2010 对蒸汽的要求
• 企业的期望和新版相关条款
• 通则要求 • 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生 产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低 药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风 险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。 • 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁 止任何虚假、欺骗行为。
WHO 2010对灭菌包装要求
• 6.5 如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适 的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于 去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后再次污染，也可 使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿 热灭菌不锈钢容器。所有装载均应与水或饱和蒸汽接 触并在设定的温度下达到规定时间。 • 6.6 应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量要求（蒸汽 冷凝水的化学、微生物学、细菌内毒素检查项目，以 及物理检查如干燥度、过热及不凝性气体项目），蒸 汽所含添加物的水平不应给产品或设备造成污染。灭 菌用蒸汽的质量应定期检查。
• A：温度太高了，影响蒸汽冷凝-相变，大量的潜热不 能及时放出并影响灭菌效果，局部出现“干热灭菌” 。
干燥值
• 干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个 干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽 的95%。换言之，除了引起被灭菌品过湿外，灭菌能 力也有所下降。干燥度值可以通过检测加以确定，所 得的数值多为近似值。
– Drains不是水池，而是设备的排水管。水池不需要空气阻断 功能。
改进方向的建议
• 已灭菌品和未灭菌品的有效隔离，要求提高灭菌车的 安全性。 • 干热灭菌柜的HEPA过滤器，应当考虑如何用PAO进 行检漏。 • 灭菌程序的编写，要有可靠的可追溯性。 • 如洁净区安装灭菌柜，如何排水、汽？ • 对蒸汽质量的测试？ • 粉液双式袋如何防止微生物污染？单层传输！ • 提高无菌粉分装的准确性和无菌安全性
2个大气压下水的加热曲线
温度℃
160 140 120 100 水
标准灭菌程序相关曲线
50% 水-蒸汽混合物 过热蒸汽 饱和 蒸汽
· 干燥度=0
潜热=0 每升1 ℃， 需要1卡
·
·
每升高1 ℃， 约需20卡/g
80
60
干燥度=1.0 潜热=540卡/g
40
20
本表水-蒸汽均取1g计
·
2,707-508=2,199J 121卡/g 2,707焦耳/g
• 如果平衡时间超标，则说明：
法规要求的检查项目
• 从灭菌角度考虑但药典没有收载的纯蒸汽特性 包括：
– 微量不冷凝气体 – 过热相 – 干燥度
• 这些特性对于灭菌工艺十分重要。因为蒸汽过 热、干燥度影响相变，即影响灭菌的效果；不 冷凝气体则阻碍热传递，以另一种形式影响灭 菌效果。
不冷凝气体
• 不冷凝气体（如空气、氮气）可以在蒸汽发生器出口 夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸 汽和气体的混合物。
·
· ·
不同温度下溶于水气体的体积
冷凝水和不可冷凝气体的影响
• 冷凝水与蒸汽有相同的 温度，但是
– 阻碍热传导
热传导 蒸汽
薄层空气
–
润湿/阻塞过滤器
• 不凝集气体与冷凝过程 中释放的蒸汽相混合
– 阻碍热传导
冷凝水
不锈钢表面
水和空气对灭菌的影响
• 需要考虑灭菌过程中，水对灭菌效果的影响 • 导热系数定义：1m厚材料，两侧表面的温差为1度 (K,℃)，在1小时内，通过1平方米面积传递的热量， 单位为瓦/米•度(W/m•K，此处为K可用℃代替)
新版相关条款
• 附录 第七十条 • 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与 用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当 通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温 度曲线。 • 采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关 键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以 及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。 应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记 录获得的图谱进行对照
工业蒸汽和纯蒸汽
• 蒸汽因高温，具有强的化学腐蚀性，且纯度越高活性 越大，易导致铁锈（Fe3O4）污染蒸汽。它们通常不易 通过工业蒸汽的滤网。但在使用旧的设备时，蒸汽管 道壁上腐蚀比较严重时，可看到黑色或微红褐色的斑 点。 • 工业蒸汽以碳钢管道输送，经腐蚀造成铁锈，铁锈会 水解，每克铁水解释放约400ml的氢，在蒸汽传输过程 中，增加不冷凝气体的体积，对那些有长管道的系统 来说，…它对灭菌效果有不利影响。 • 工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套；也可用于某些热交换 器加热；…灭菌液体产品，如已灭菌已灌封的产品。
C
临界点（374℃，211巴）
·
D 过热 蒸汽
• 水的沸点(B) • 蒸发热 (B-C) – 相变（水→汽） • 干饱和蒸汽 (C) • 蒸汽干度 (x) • 过热蒸汽 (D)
A
ht
Enthalpy 热焓
能量
临界点：Critical point 374.15℃和 221.2 Bar
对热焓图的解释
• 水加热时，水温升高，直至达到给定压力（hf）下的沸点 • 达到沸点时，水沸腾变成蒸汽，所耗能量称蒸发潜热/Latent heat of Evaporation，沸腾时，温度保持不变，输入的能量“贮存” 于蒸汽中，加大能量，只能加大生成蒸汽的速率。 • 121℃下将水转化成蒸汽所需的能量，是将水加热至沸点的5倍多。 • 在B点，水为100%；C点蒸汽达到了100%--此蒸汽称为干蒸汽。 在本文中，饱和是指沸点 (饱和温度/saturation temperature) ，并 不是指干燥状态。如果没有水汽而继续加热，蒸汽就成为过热。 再加100 j/g的能量，约过热50℃。 • x表示50%的水变为蒸汽，即得50%蒸汽与水的混合物。已知压 力和蒸汽量，即可算出蒸汽样品的 dryness fraction-蒸汽干度。 • 如将蒸汽从高压降至低压，能量水平不变。如蒸汽开始含有大量 的水分，压力下降时，蒸汽干度↑。如蒸汽已或接近干饱和蒸汽， 则可能出现过热蒸汽。
水的三相曲线
压力（大气压）
3
固体/冰
在2个大气压下， 水沸点为121℃ 在1个大气压下， 水沸点为100℃
液体/水
2
·
· ·
100℃ 121℃
蒸汽
1
温度℃
不同压力下水-蒸汽温度与热焓
• 3条恒压线 • E：水相 • 加热 (A-B)
– 温度上升-沸点 温度
未沸腾的水
E 恒压线
湿蒸汽 （二相区）
x B x
附录 第二十九条
• 第29条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地 漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计 、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能 的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能 够防止微生物的侵入。
– 空气阻断功能=Air break
• WHO原文：4.24 Drains should be of adequate size and should be provided with an air break or a suitable device to prevent back-siphonage, when appropriate.