临床常用的肿瘤术语————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：中位生存期1、起始事件与终点事件ﻫ终点事件又称死亡事件、失效事件，它是研究者所关心的特定结局，而起始事件是反映研究对象的起始特征的事件。

2、生存时间ﻫ生存时间：终点事件与起始事件之间的时间间隔。

3、删失值ﻫ在随访研究中,由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事先定义的终点事件，无法得知随访对象的确切生存时间，这种现象称为删失。

右删失:从时间轴上看，终点事件发生在最后一次随访观察时刻的右方。

ﻫ4、生存概率和生存率生存概率（p）指单位时间开始时存活的个体到该时间段结束时仍然存活的可能性。

生存率Ｓ(ｔ）指0时刻存活的个体在t时刻仍存活的概率。

生存概率是针对单位时间而言的，生存率是针对某个较长的时间段的,它是生存概率的累积结果。

有以上基本概念我们引出生存曲线及中位生存期的概念：生存曲线：以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制的曲线。

ﻫ中位生存期:也称半数生存期,表示恰好有50％个体活过此时间(生存率50％所对应的生存时间)。

生存时间并非正态分布,故常用中位生存期作为某个人群生存过程的概括性描述指标。

中位生存期越长,表示疾病预后越好;中位生存期越短，表示疾病预后越差。

其数值就是借助生存曲线进行图标法估计。

需要注意一点，当删失数据超过样本量的50％时,无法估计中位生存时间。

在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准,但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。

在上个世纪70年代,ＦＤA 通常是基于客观应答率(obｊectivｅreｓponｓe raｔｅ,ＯRR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。

到了80年代早期,经肿瘤药物咨询委员会(ＯｎcolｏgiｃDrｕgs Adｖisory Ｃommittee ，ODＡＣ)讨论后,FDA认为应基于更直接的临床获益证据,如改善生存期或患者的生存质量(Quaｌｉty Of Ｌife，QＯL)、改善身体功能或改善肿瘤相关症状,其临床获益并非一直通过客观应答率（ＯRR)来反映。

此后的1０多年，无病生存期（Dsease-FｒeｅSrｖiｖａl，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。

本指导原则（草案)所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期(Ovｅrall Surｖivａl)、基于肿瘤评价的终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于症状评价的终点指标。

具体见下表：ﻫ表1．重要的肿瘤公认终点指标比较终点指标证据的适用性评价优点缺点ﻫ整体生存期(OS）临床受益·需要随机研究·盲法并非必须·普遍接受的直接反映临床受益的指标ﻫ·容易观察·最佳指标·要求更大样本的研究·要求更长时期的观察·受到交叉治疗的潜在影响·不能捕获到症状受益包括了非肿瘤死亡无病生存期(DFＳ）加速通过或常规通过的替代指标·随机研究需要·首选盲法研究·一定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期·多数情况下不是证实生存期的替代指标·不能保持观察的中立，易产生评价偏倚·存在不同定义客观应答率（ORR）加速通过或常规通过的替代指标·常选用单臂或随机研究·在比较研究中需首选盲法·在单臂研究中可以作出评价·不是一个临床获益的直接指标·通常在少量人群中即可反映药物活性·与生存期相比数据稍显复杂完全应答率(CR) 加速通过或常规通过的替代指标·常用单臂或随机研究·在比较研究中需首选盲法·在一定条件下，持久的CR代表明显的获益·在单臂研究中可被评价·几乎没有一个药可产生高完全应答率·与生存期相比数据稍显复杂无进展生存期(PFS）加速通过或常规通过的替代指标·需要进行随机研究·首选盲法·推荐盲法复审·通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性·在治疗中通常评价先于变化·与症状终点指标相比缺失值较少·与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究·存在不同的定义不是临床获益的直接指标·不是一个经证实的生存期替代指标·与生存期相比不能被精确观测·易产生评价偏倚·需要进行频繁的放射研究·与生存期相比数据庞大且复杂症状终点指标(Symptom Eｎdpoｉntｓ）临床获益·通常需要随机盲法研究(除非终点指标有一个客观成份,且效应明显-见正文) ·临床受益的直接观察指标·在肿瘤临床试验中盲法实施困难·缺失值常见·没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备·与生存期相比数据庞大且复杂1、整体生存期(Oveｒａll Surviｖal）整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群(Intent Ｔo Treat ，IＴＴ）进行观察。

生存期是最可靠的肿瘤终点指标,当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。

生存期的改善毫无疑问反映临床受益。

一旦记录有死亡时间,这个终点指标是精确的且容易观察。

作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。

2、基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。

例如,在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。

当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或OＲR），特别是当研究本身不能做到盲法时,建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究治疗如何分配的主要复审者予以核实。

2.1、无病生存期（Ｄｉsｅａse－Free Ｓurvival，DFＳ）无病生存期(ＤFＳ）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。

一个重要的考虑是DＦS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。

20０3年12月,ＯDＡC一致认为DFＳ延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅助治疗的毒性仔细权衡比较,特别应注意对患者功能的影响。

2０0４年5月, ODAＣ建议如果某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。

我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定。

因为许多原因(包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚。

如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配的双盲来将其最小化。

由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评价。

ＤFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DＦS事件(疾病复发)或应在统计分析中进行审查。

所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性。

看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致。

这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的ＤFS评价。

如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落,后者可能产生偏倚。

一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFＳ事件和审查非肿瘤死亡。

这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。

而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最后一次访视,均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。

这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查。

由于除了癌症之外的死因普遍存在(如研究早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。

2.２、客观应答率(Obｊeｃｔiｖe Reｓponse Rａte，ORR) OＲＲ是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。

应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。

ＦDA一般定义ＯRR为完全应答加上部分应答之和。

一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分。

而疾病稳定作为一个独立的观察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分。

决定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状的改善。

2.3、进展时间（Tｉme to Ｐｒogrｅssion,TTP）和无进展生存期(Pｒoｇressｉon－Free Sｕrvival,PFＳ）过去,进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。

可以清晰地反映出临床获益的症状进展时间很少被评价,但是在良好设计（通常是盲法)的试验中是一个可信的终点指标。

2０03年1２月，ＯDAC讨论了ＴＴP和PFＳ在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更倾向于PFS。

OＤAC 建议依靠这些终点指标来选择临床定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。

多数患者有明显的症状时，OＤＡC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。

肿瘤进展的定义变化相差较大,所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明。

２.3.１、ＰFＳ作为支持药物上市的终点指标PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标,其优缺点在表１中已列出。

ＰＦＳ的优点在于它能反映肿瘤的生长(这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系),可以于生存获益证实前被评价,不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响(除非血液标记物的恶化导致先于进展改变治疗）。

而且，ＰFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的(因而更易被发现）风险比改善。

但是,PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。

数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。

肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。

PＦS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化。

在一些情况下，ＰFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标,在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。