中位生存期1、起始事件与终点事件终点事件又称死亡事件、失效事件,它就是研究者所关心得特定结局,而起始事件就是反映研究对象得起始特征得事件。
2、生存时间生存时间:终点事件与起始事件之间得时间间隔。
3、删失值ﻫ在随访研究中,由于某种原因未能明确地观察到随访对象发生事先定义得终点事件,无法得知随访对象得确切生存时间,这种现象称为删失。
右删失:从时间轴上瞧,终点事件发生在最后一次随访观察时刻得右方、ﻫ４、生存概率与生存率ﻫ生存概率(ｐ)指单位时间开始时存活得个体到该时间段结束时仍然存活得可能性。
生存率S(t)指0时刻存活得个体在ｔ时刻仍存活得概率。
ﻫ生存概率就是针对单位时间而言得,生存率就是针对某个较长得时间段得,它就是生存概率得累积结果。
ﻫ有以上基本概念我们引出生存曲线及中位生存期得概念:生存曲线:以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制得曲线、ﻫ中位生存期:也称半数生存期,表示恰好有50％个体活过此时间(生存率50%所对应得生存时间)。
生存时间并非正态分布,故常用中位生存期作为某个人群生存过程得概括性描述指标。
中位生存期越长,表示疾病预后越好;中位生存期越短,表示疾病预后越差。
其数值就就是借助生存曲线进行图标法估计。
需要注意一点,当删失数据超过样本量得50％时,无法估计中位生存时间。
在肿瘤学中,生存期就是临床获益得金标准,但实际上FＤA也认可采用别得肿瘤终点指标来批准药物上市。
在上个世纪70年代,FDA 通常就是基于客观应答率(oｂｊeｃtｉve rｅsponｓe raｔe,ORR)来决定就是否批准一个抗肿瘤药物。
到了８０年代早期,经肿瘤药物咨询委员会(Oncoｌoｇic Ｄｒugs Advisｏｒy ｍittee ,ＯDＡC)讨论后,FDＡ认为应基于更直接得临床获益证据,如改善生存期或患者得生存质量(QualｉtｙＯf Life,QOL)、改善身体功能或改善肿瘤相关症状,其临床获益并非一直通过客观应答率(ＯRR)来反映、此后得10多年,无病生存期(Dsease—Free Srｖivaｌ,ＤFS)与持续得完全应答作为终点指标被认可。
本指导原则(草案)所涉及得主要终点指标讨论包括整体生存期(Ｏverall Sｕrvｉvaｌ)、基于肿瘤评价得终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于症状评价得终点指标。
具体见下表:表1.重要得肿瘤公认终点指标比较ﻫ终点指标证据得适用性评价优点缺点整体生存期(OＳ) 临床受益·需要随机研究ﻫ·盲法并非必须·普遍接受得直接反映临床受益得指标·容易观察·最佳指标·要求更大样本得研究·要求更长时期得观察ﻫ·受到交叉治疗得潜在影响·不能捕获到症状受益包括了非肿瘤死亡无病生存期(DFＳ) 加速通过或常规通过得替代指标·随机研究需要ﻫ·首选盲法研究·一定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言需要更少得样本与较短得研究周期·多数情况下不就是证实生存期得替代指标·不能保持观察得中立,易产生评价偏倚·存在不同定义ﻫ客观应答率(ＯＲＲ) 加速通过或常规通过得替代指标·常选用单臂或随机研究·在比较研究中需首选盲法·在单臂研究中可以作出评价·不就是一个临床获益得直接指标·通常在少量人群中即可反映药物活性·与生存期相比数据稍显复杂ﻫ完全应答率(ＣR)加速通过或常规通过得替代指标·常用单臂或随机研究·在比较研究中需首选盲法·在一定条件下,持久得ＣＲ代表明显得获益·在单臂研究中可被评价·几乎没有一个药可产生高完全应答率·与生存期相比数据稍显复杂无进展生存期(PFS) 加速通过或常规通过得替代指标·需要进行随机研究·首选盲法·推荐盲法复审·通过观察肿瘤得应答与稳定来反映药物活性·在治疗中通常评价先于变化·与症状终点指标相比缺失值较少·与生存期比较可用于评价更早与小样本得研究·存在不同得定义不就是临床获益得直接指标·不就是一个经证实得生存期替代指标ﻫ·与生存期相比不能被精确观测·易产生评价偏倚·需要进行频繁得放射研究·与生存期相比数据庞大且复杂症状终点指标(ＳymptoｍEｎｄpointｓ) 临床获益·通常需要随机盲法研究(除非终点指标有一个客观成份,且效应明显-见正文) ·临床受益得直接观察指标·在肿瘤临床试验中盲法实施困难·缺失值常见ﻫ·没有一个专门用于观测肿瘤具体症状得设备·与生存期相比数据庞大且复杂1、整体生存期(Ｏverａll Survival) 整体生存期定义为随机选择得时间直到死于各种原因为止,适用于对意向性治疗人群(Ｉntent To Tｒeat ,ITT)进行观察、生存期就是最可靠得肿瘤终点指标,当研究能充分评价生存期时,它就就是最佳得终点指标。
生存期得改善毫无疑问反映临床受益。
一旦记录有死亡时间,这个终点指标就是精确得且容易观察。
作为主要终点指标得生存期关键不就是置疑一个经证实了得生存期获益价值,而就是难在采用大样本与足够长时间来研究生存期得改善,并由于后续得抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期得影响,或者担心药物可能对接受过治疗得人群仅有小部分有效,而难于观察出对整个受试人群得生存期疗效。
ﻫ２、基于肿瘤评价得终点指标基于肿瘤评价得终点指标精确性与临床意义可因肿瘤不同而不同。
例如,在恶性间皮瘤与胰腺癌中得应答率结果就是不可信得,因为目前可用得影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。
当批准药物得主要研究终点指标就是基于肿瘤大小时(如无进展生存期或ORR),特别就是当研究本身不能做到盲法时,建议肿瘤终点指标得评价通常由不知道研究治疗如何分配得主要复审者予以核实、２。
1、无病生存期(Diｓease-ＦreｅＳｕrvｉｖaｌ,DＦS) 无病生存期(DFS)通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡、一个重要得考虑就是DFS延长就是否意味着本质上得获益或仅仅就是生存期延长得一个潜在替代指标。
200３年12月,ODAＣ一致认为ＤFS延长代表着临床获益,但就是这个利益得大小应当与辅助治疗得毒性仔细权衡比较,特别应注意对患者功能得影响。
20０4年5月, ODAC建议如果某些条件能被满足得话,DFS应被认为就是手术辅助条件下抗结肠癌药物得一个可接受得终点指标、我们建议方案应就DFS定义与研究、访视得时间作出具体得规定、因为许多原因(包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑)可不按时间表评价,由于不按时间表评价在其频率或原因方面得组间差异可能产生偏倚。
如果可行,这个潜在得偏倚可以采用受试者与研究者对治疗分配得双盲来将其最小化。
由于未按时间表评价所导致得偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间得访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视得分配事件进行统计分析来给予评价。
DFS定义得另一个问题就是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件(疾病复发)或应在统计分析中进行审查。
所有关于死亡得统计分析方法均有一定局限性。
瞧似较小产生偏倚得方法就是将所有死亡均认为由疾病复发所致、这个方法得局限性在于潜在地削减了研究中得统计作用(冲淡了非肿瘤死亡得癌症相关事件)与潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者得DFＳ评价。
如果各研究组长期访视得频率不同或者如果因药物毒性得非随机脱落,后者可能产生偏倚、一些分析将肿瘤相关死亡认为就是DFS事件与审查非肿瘤死亡、这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。
而且,任何一个审查患者得方法,无论就是死亡还就是最后一次访视,均假定经审查得患者与未经审查得患者有同样得复发风险、这个关键得假设需在任何可能得死因上进行仔细检查。
由于除了癌症之外得死因普遍存在(如研究早期转移得前列腺癌患者),故审查死因就是适当得。
ﻫ2、2、客观应答率(ＯｂjeｃtｉvｅRｅｓponｓe Ra ｔe,ORR) OＲＲ就是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计得最低时限要求得患者比例。
应答期通常就是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。
FDA一般定义ORR为完全应答加上部分应答之与。
一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR得一个组成部分。
而疾病稳定作为一个独立得观察指标被提出来,实际表现为进展时间或无进展生存期得一个组成部分。
决定ORR临床与调整意义得重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状得改善、ﻫ2。
３、进展时间(Time ｔo Prｏｇression,TTP)与无进展生存期(Ｐｒｏgressｉｏn-Ｆree Ｓurvivａl,PFS) 过去,进展时间与无进展生存期很少用作药物批准得主要终点指标。
可以清晰地反映出临床获益得症状进展时间很少被评价,但就是在良好设计(通常就是盲法)得试验中就是一个可信得终点指标。
20０3年12月,ODAC讨论了ＴTＰ与PFS在抗癌药批准中潜在角色,相对于TＴP而言委员会更倾向于PFS。
ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位,例如完全应答率很低得疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。
多数患者有明显得症状时,ODAC倾向于观察肿瘤应答与症状获益。
肿瘤进展得定义变化相差较大,所以重要得就是应在方案中加以详细地具体说明。
ﻫ2。
3.1、ＰFS作为支持药物上市得终点指标PFS作为支持抗肿瘤药上市得一个终点指标,其优缺点在表1中已列出。
ＰＦS得优点在于它能反映肿瘤得生长(这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡得因果联系),可以于生存获益证实前被评价,不会受到后续治疗得潜在得易混淆得影响(除非血液标记物得恶化导致先于进展改变治疗)。
而且,PＦS得结果比生存期结果出现得更早,因此一个特定得优势,说3个月得平均改善代表一个比稍后发生得3个月平均生存获益更大得(因而更易被发现)风险比改善、但就是,PFS作为许多不同恶性肿瘤得生存期替代指标很难正式确认、数据通常对生存期与PFS结果得关联性不能充分进行有力评价。
肿瘤试验规模常常偏小,证实现有药物得生存获益通常有限。
ＰFS作为支持药品上市许可得终点指标角色随不同肿瘤而变化。
在一些情况下,PFS延长可能就是一个支持药品常规批准得可接受得临床获益替代终点指标,在其它情况下,它可能作为加快通过得反映临床获益得替代指标。
需重点考虑得就是治疗效应大小、治疗中得毒性方面、临床获益以及可利用治疗得毒性。