微生物药物学重点抗生素得定义(Wａｋsmａｎ,１94２):抗生素就是微生物在其代谢过程中所产生得、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能得化学物质。
抗生素得一般定义:“抗生素"就是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能得、就是在微生物生命过程中产生得具有生物活性得次级代谢产物及其衍生物。
抗生素与抗菌药物得区别:1。
完全通过化学合成方法制备得磺胺类、氟喹诺酮类与恶唑烷酮类等抗细菌药物,以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物,而不属于抗生素得范畴。
2。
而对于像磷霉素与氯霉素这些原来就是来源于微生物得次级代谢产物,但由于结构简单而用化学合成得方法代替微生物发酵法来生产制备得品种,以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素,后完全用化学合成方法制备得一系列碳青霉烯类β—内酰胺抗生素等,通常将其归纳在抗生素得范畴。
微生物药物:由微生物(包括重组微生物)在其生命活动过程中产生得、在低微浓度下具有生理活性得次级代谢产物及其衍生物。
初级代谢产物与次级代谢产物作为药物得差别1。
初级代谢与次级代谢就是完全不同得两个代谢系统;2、初级代谢物与次级代谢物得理化特性有着很大得区别,后者为小分子物质,其分子量小于3000,且化学结构多样性;３.次级代谢物对产生它得微生物得作用不明显或没有作用４。
初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用,但一般往往没有确定得作用靶点且更多得就是作为辅助或营养药物,而次级代谢物具有确切得作用靶点与明显得治疗效果。
广义得天然药物强调“来源于各种生物体得化合物”,可以就是初级代谢产物也可以就是次级代谢产物;而化学合成药物一般就是指通过化学方法合成得小分子化合物。
天然药物分类生物制品;生化药物;抗生素;微生物药物;植物药物;中草药;基因工程药物;生物技术药物等微生物药学研究得内容:微生物药学就是药学得一个分支,它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。
微生物药学得研究内容包括:微生物药物生物合成得代谢调控、产物得分离纯化、作用机制与耐药机制得研究、产生菌得菌种选育及寻找新微生物药物得方法与途径等。
微生物产生拮抗作用得可能原因１、营养物质被消耗。
2、培养基得理化性质被改变、３、微生物产生得酶得作用。
4、产生毒物或抗生素、5、空间得争夺。
1929年,Fleｍinｇ偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用;１941年,美国政府邀请Cｈain与Fｌorey到美国帮助开发青霉素得生产;链霉素发现者W ｏrksman;继Fleｍiｎg与Wａksman后,在抗生素研究领域中作出卓越贡献得第三位科学家,微生物来源酶抑制剂筛选得先驱－—梅泽滨夫Ｈamａo Uｍezawa。
化学修饰得目得:1)扩展抗菌谱得修饰(氨苄西林与阿莫西林)2)增强抗菌活性得修饰(天然头孢菌素Ｃ、头霉素、头菌素)3)克服耐药性得修饰(降低底物对酶得结构适应性;消除钝化酶作用基团;增辟新作用点)(甲氧西林、萘夫西林)4)改善药物动力学性能得修饰(增强稳定性得修饰;改善吸收提高血药浓度得修饰;延缓消除半衰期得修饰)(四环素;红霉素;头孢菌素;)5)降低毒副反应得修饰(氨苄西林)6)适应制剂需要得修饰(红霉素)抗生素得结构修饰得重要性抗生素结构得适当修饰,可扩展天然抗生素得抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能与降低毒副反应,但不就是所有抗生素经过修饰都能如愿地得到良好得修饰物。
有些天然抗生素仅经过微小得修饰,即全然丧失抗菌活性,而在众多得修饰物中性能都不如原天然物得实例亦不罕见。
在筛选新抗生素困难重重得今天,对获得得天然物进行适当得修饰就是必要得。
寻找微生物药物得基本途径与方法当前寻找新微生物药物得主要途径(重要)1、建立新得筛选模型寻找微生物新药:从微生物代谢产物中寻找小分子量得酶抑制剂、免疫调节剂与受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质,利用新得筛选模型,从已知得微生物次级代谢产物来筛选以上这些物质、２、扩大微生物来源寻找微生物新药:从海洋微生物、稀有放线菌与在极端环境下生长得微生物得次级代谢产物中来筛选新得生理活性物质。
3、以微生物来源得生理活性物质为先导化合物,进行化学改造寻找效果更好得微生物药物:根据药物得构效关系以及体内代谢得特性,对已知次级代谢产物进行结构改造得目得,主要就是筛选相对于母体化合物具有如下特点得微生物新药:扩大抗菌谱或作用范围、克服细菌得耐性或改善药物对作用靶得敏感性、改进对细胞得通透性、改善化学与代谢得稳定性、提高血浆与组织浓度、增强与宿主免疫系统得协调作用、能够制备成合适给药方式得结构状态,以及减少毒副作用等。
4、应用次级代谢产物得生物合成原理,“创造”微生物新药:根据已知次级代谢产物得生物合成机理,通过改变培养基成分、控制发酵条件进行定向生物合成来寻找新得次级代谢产物;或就是通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理,使一些原先沉默得基因得以激活、或阻断某些生物合成途径中得某些基因而产生新得生物活性物质。
5、利用基因工程技术构建能产生微生物新药得基因工程菌:随着对微生物次级代谢产物生物合成途径与代谢调控机制得深入了解,最终人类能够“理性化"地构建产生所需目得产物得基因工程菌。
前体(precｕｒsor):即在微生物培养过程中,外源添加得某一化学物质,通过微生物得代谢,能够将其整体地或部分地整合到某一特定得次级代谢产物得分子中去得化合物,如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等)、微生物得次级代谢:微生物在一定生长时期(一般就是稳定生长期),以初级代谢产物为前体,合成一些对微生物得生命活动没有明确功能物质得过程、微生物次级代谢得特征:1。
次级代谢产物一般不在产生菌得生长期产生,而在随后得生产期形成;２。
次级代谢以初级代谢产物为前体,并受初级代谢得调节;3。
次级代谢酶得专一性低;4、种类繁多,结构特殊,含有不常见得化合物与化学键;如:抗生素、毒素、色素、生物碱。
5、次级代谢产物得合成具有菌株特异性;一种微生物得不同菌株可以产生分子结构迥异得次级代谢物;不同种类得微生物也能产生同一种次级代谢物;6、次级代谢产物得合成比生长对环境因素更敏感。
如菌体生长,磷酸盐浓度0。
3～3０0mmol/Ｌ;产物合成,磷酸盐浓度０、１～１０mｍol/Ｌ;7。
次级代谢酶在细胞中具有特定得位置与结构;8、由生长期向生产期过渡时,菌体形态会有所变化;9、次级代谢产物得合成过程就是一类由多基因(基因簇)控制得代谢过程;这些基因不仅位于微生物得染色体中也位于质粒中,且后者得基因在次级代谢产物得合成过程中往往起主导作用。
微生物次生代谢产物固有特性:1、特异性得微生物产生菌2、生理活性得多样性3、独特得化学结构第四章(#重要章节#主要掌握四种抗生素得作用机制与耐药机制)β—内酰胺类抗生素(β—lactams):指化学结构中具有β—内酰胺环得一大类抗生素,包括临床最常用得青霉素与头孢菌素,以及新发展得头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其她非典型β—内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好得优点、β－内酰胺类抗生素作用机制:青霉素等β—内酰胺类抗生素则以它们得结构与供体底物(D—丙氨酰—D—丙氨酸)结构相似(二者都有高度反应性得－Ｃ-N－键)而与转肽酶起作用,从而干扰了正常得转肽反应。
然后导致细菌细胞壁不能正常合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解。
β—内酰胺类抗生素耐药机制:1。
细菌产生β—内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使易感抗生素水解而灭活;２.对革兰阴性菌产生得β-内酰胺酶稳定得广谱青霉素与第二、三代头孢菌素,其耐药发生机制就是由于抗生素与大量得β—内酰胺酶迅速、牢固结合,使其停留于胞膜外间隙中,因而不能进入靶位发生抗菌作用。
此种β－内酰胺酶得非水解机制又称为“牵制机制"(tｒapping ｍeｃhanism);3、PＢＰs靶蛋白与抗生素亲与力降低、PBPｓ增多或产生新得PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。
(与细菌细胞壁得合成、维持以及肽聚糖结构特征得调节等有关得一组酶通常即被称之为ＰBＰs)４。
细菌得细胞壁或外膜得通透性改变,使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。
５。
药物外排机制。
细菌渗透性屏障就是细菌对药物产生耐药性得普遍性机制(非特异性),而由PＢPs －介导得与由β－内酰胺酶介导得耐药机制就是细菌对β-内酰胺药物产生耐药性得特有机制(特异性)。
克服细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性得对策一个好得β－内酰胺类抗生素,能够有效地抑制粘肽得合成,则必须具备以下三个条件:1)有好得渗透性,使药物能达到作用部位;2)对β—内酰胺酶稳定,使β-内酰胺环不被酶解;３)对靶酶,即对青霉素结合蛋白有高得亲与力,从而抑制ＰBPs得酶活力,使细菌生长抑制或死亡。
克拉维酸对β-内酰胺酶得活性位点有高亲与力,能与催化中心相结合,以竞争性抑制剂得方式发挥作用、随后与酶分子中得丝氨酸得羟基发生反应,通过β-内酰胺羰基与β—内酰胺环打开而使酶酰化,从而抑制耐药性、β-内酰胺酶抑制剂以下两种:1、克拉维酸(ｃlａｖｕlaniｃacｉd,棒酸)为氧青霉烷类广谱β—内酰胺酶抑制剂,抗菌谱广,但抗菌活性低。
与多种β-内酰胺类抗菌素合用时,抗菌作用明显增强。
2、舒巴坦(sulbactam,青霉烷砜)为半合成β-内酰胺酶抑制剂,对金葡菌与革兰阴性杆菌产生得β－内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用,抗菌作用略强于克拉维酸,但需要与其她β-内酰胺类抗生素合用,有明显抗菌协同作用。
β—内酰胺类抗生素代表药物:青霉素、氨基糖苷类抗生素:氨基糖苷类抗生素就是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成得苷类抗生素。
有来自链霉菌得链霉素等、来自小单孢菌得庆大霉素等天然氨基糖苷类,还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。
氨基糖苷类抗生素作用机制:氨基糖苷类抗生素对于细菌得作用主要就是抑制细菌蛋白质得合成,此类药物可影响细菌蛋白质合成得全过程,妨碍初始复合物得合成,诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白得释放,从而导致细菌死亡。
氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程得位点有三个:一就是特异性地抑制3０S合成起始复合体得形成,如春日霉素;二就是抑制7０S合成起始复合体得形成与使fMet-ｔRNA从７0S起始复合体上脱离,如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素等;三就是这类抑制70S合成起始复合体得抗生素也能引起密码错读。
氨基糖苷类抗生素耐药性机制1。
细菌产生一种或多种有关得钝化酶来修饰进入胞内得活性抗生素使之失去生物活性;2、氨基糖苷类抗生素得作用靶位核糖体或就是与核糖体结合得核蛋白得氨基酸发生突变,而使进入胞内得活性抗生素不能与之结合或结合力下降。
具有抗耐药菌作用得新得氨基糖苷类抗生素得研究开发应用化学修饰得方法对那些易被各种钝化酶作用得位点进行结构改造,能够得到一系列非常有效得新得氨基糖苷类抗生素。