1.红霉素抑制核糖体50S大亚基的形成
• 红霉素与正在组装中的尚未有功能的50S亚单位结 合，50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的 50S大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核 糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。 • 从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合 成能力降低，细菌的生长被抑制。
• 微生物产生的初级代谢产物和次级代谢产物都属于微生物制药的 范畴，但由于前者大多可以从动物脏器中获得，因此，也常常被 作为生化药物进行描述。
8. 微生物药物学研究的内容
• 微生物药物学是药学的一个分支，它与生化药学一 起构成微生物与生化药学二级学科。 • 研究内容： *** 微生物药物生物合成的代谢调控 产物的分离纯化 作用机制和耐药机制的研究 产生菌的菌种选育 寻找新微生物药物的方法和途径
粘细菌与其他的药物产生菌相比具有的优势
1. 2. 3. 4. 粘细菌的次级代谢产物的种类多。 一株粘细菌菌株可以产生一种基本结构的许多类似物。 粘细菌的代谢产物结构新颖。 粘细菌的次级代谢产物的生理活性多样，产生生理活性物质的 阳性率高，菌株特异性强。 5. 粘细菌的代谢产物作用机制独特。
第四章第一节
• 一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成的抑制作用是 特异性的。
2.红霉素抑制核糖体的翻译 通过两个效应实现的： 一是红霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是红霉素能促进肽酰tRNA的脱落 核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5个： 1）mRNA结合部位； 2）接受AA-tRNA的部位； 3）结合或接受肽基tRNA的部位； 4）肽基转移部位（P位）； 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。 红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽酰转移酶来完 成的。
微生物药物学重点整理
哈尔滨工业大学（威海）任庆敏
第一章：绪论
名词解释： 抗生素 微生物药物 思考题： 微生物药物学包括哪些内容？ 微生物的初级代谢产物与次级代谢产物分别指的是什么，以及 它们作为药物的差别？
1.抗生素的定义
（Waksman ，1942）
• 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑 制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能 的化学物质。
• 抗生素：
原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单 而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的 品种，磷霉素和氯霉素 来源于微生物次级代谢产物，后完全用化学合成方法制 备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，硫霉素
4. 微生物药物的定义 ***
(Microbial Medicine)
6. 初级代谢产物与次级代谢产物 作为药物的差别
• 第一，初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统； • 第二，初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别， 后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；
• 第三，次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用； • 第四，初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一 般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而 次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。
细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制
四环素、氯霉素）
细菌产生耐药性的非特异性机制及新药 的研究开发
第四章第二节 氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性
• 名词解释 钝化酶
• 思考题：
• 氨基糖苷类抗生素的作用机制。
• 细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的机制主要是 什么？
一、氨基糖苷类抗生素的基本结构特征 • 氨基糖苷类Байду номын сангаасaminoglycosides)
第二章复习
名词解释： • 植物内生菌 思考题： • 粘细菌与其他的药物产生菌相比具有哪些优势。
植物内生菌（Endophyte） ：
***
是指那些在其生活史的一定阶段或全部阶段生活 于健康植物的各种组织和器官内部的真菌和细 菌，被感染的宿主植物（至少是暂时）不表现 出外在病症， 可通过组织学方法或从严格表面 消毒的植物组织中分离或从植物组织内直接扩 增出微生物DNA的方法来证明其内生。 植物内生菌是植物组织内的正常菌群，不仅包 括了互惠共利的和中性的内共生微生物，也包 括了那些潜伏的宿主体内的病原微生物。
除外：链霉素、大观霉素、卡那霉素
（3）对G+、G-球菌有一定抗菌作用
少数对结核杆菌有抗菌作用：链霉素、卡那霉素
（4）对厌氧菌无效
抗生素的分类
• Ⅰ类繁殖期杀菌剂，也称快速杀菌剂 ：
如β-内酰胺类 ;
• Ⅱ类静止期杀菌剂 ，也称慢速杀菌剂 ：
如氨基糖苷类;
• Ⅲ类繁殖期抑菌剂 ，也称快速抑菌剂：
如大环内脂类 、氯霉素、四环素类 ;
O
一、β-内酰胺类抗生素的基本结构特征
R
C
NH
S N
CH3 CH3
à Ç ¹ Ã é Í
O O N O OH S
COOH CHCH2OH
õ Ñ à Ç ¹ Ã é Í
COOH
共同特点： β-内酰胺环
•天然青霉素
R
H3 C N O OH
SCH2R
à Ç ¹ Ã © Ï
COOH
SR H3 C N O C O H N COOH X S N O O R C H N X O COOH R
2. 抗生素的一般定义 ***
(antibiotics)
• 抗生素是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生 物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生理 活性的次级代谢产物及其衍生物。
3. 一些名词的区别
• 抗菌药物：完全通过化学合成方法制备
磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物， 酮康唑类抗真菌药物 不属于抗生素的范畴。
第四章第三节 MLS类抗生素及细菌耐药性
思考题： • MLS类抗生素的结构具有哪些特性？ • MLS类抗生素的作用机制以及细菌对 其产生耐药性的机制主要是什么？
一、MLS类抗生素的基本结 构特性
MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins) 是一类包括： 十四、十五和十六元大环内酯类抗生素； *** 林可霉素类抗生素； 链阳性菌素类抗生素。
• 在这类耐药菌中，编码这些钝化酶的耐药基 因通常是由质粒携带且其中很多与转座子相 连，加速了这些耐药基因在种间的传递。
（1）钝化酶
耐药机制
不完全交叉耐药：不同钝化酶灭活不同的药物
完全交叉耐药：同一种钝化酶灭活多种药物
（2）膜对药物通透性降低
（3）靶位改变
• 核糖体16SrRNA的某些碱基发生了突变 • 与核糖体结合的核蛋白的氨基酸发生突变，使进入胞内的活 性抗生素不能与之结合或结合力下降。
大环内酯类抗生素
分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通过内酯 环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。 第一代大环内酯类：红霉素 （14元环） 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 （16元环） 吉他霉素 交沙霉素 第二代大环内酯类： 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素 （14元环） （15元环） （16元环）
• 由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而 成的苷类抗生素。 • 可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶 性较大。 • 结构中富含氨基，呈碱性，带多个正 电荷，属于多聚阳离子，极性大。
二、氨基糖苷类抗生素的作用机制
1. 抗菌谱(antibacterial spectrum)：
（1）对需氧G-杆菌作用强大
（2）大部分对铜绿假单胞菌有效
成无功能的蛋白质
③ 终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体
循环
插入异常膜蛋白
导致通透性增加，促进更多抗生素的转 运。
（1）钝化酶 （modifying enzyme）
• 是耐药菌株产生的，有破坏或灭活抗菌药物活性 的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的 结构使其失去活性。 它主要是催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2 上 ， 使之失去抗菌活性。
• 微生物的次级代谢： 次级代谢是指微生物在一定的生长时期，以初级代谢产物为前体， 合成一些对于该微生物没有明显的生理功能且非其生长和繁殖所 必需的物质的过程。 次级代谢产物包括：抗生素、激素、生物碱、毒素及维生素等。 • 微生物的初级代谢： 初级代谢是指微生物从外界吸收各种营养物质，通过分解代谢和合 成代谢，生成维持生命活动所需要的物质和能量的过程。 初级代谢产物包括：糖、氨基酸、脂肪酸、核苷酸以及由这些化合 物聚合而成的高分子化合物（如多糖、蛋白质、酯类和核酸等
• 由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程 中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代 谢产物及其衍生物。
• 生理活性：
传统的抗生素：抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒； 具有调节原核生物和真核生物生长、复制等生理 功能的特异性酶抑制、免疫调节、受体拮抗、抗 氧化等作用的化学物质。
5. 微生物的初级代谢产物与次级代谢产物 的差别
抗菌谱比较狭窄：对G+效果比对G-的效果好
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的 作用机制
（1）β-内酰胺酶：使β-内酰胺环裂解而失效； （2）青霉素结合蛋白（PBPs）： 改变靶位，增加（PBPs）含量，降低其与药物的亲和力； （3）改变细胞壁和外膜的通透性： 使其不能进入菌体抵达靶位； （4）酶与药物牢固结合： 使其只能滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点。
β-内酰胺类抗生素的研究动向
(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高
抗菌活性；
(2)增强对β-内酰胺酶的稳定性；
(3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；
(4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新β-内酰胺酶抑制剂。
抗细菌抗生素及细菌耐药性

ß -内酰胺类 氨基糖苷类 MLS类（大环内酯类、林可霉素类、链阳性菌素类） 糖肽类 其他类别（利福霉素、磷霉素、杆菌肽、D-环丝氨酸、