结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计）
四单位
URS制定
设计确认（DQ）
安装确认（IQ）
运行确认（OQ）
业主单位
性能确认（PQ）
产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV）
商业化生产
持续工艺核查
四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤
0.5μ m
浮游菌的标准是 cfu/m3
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class
10000 ）
ISO8 （Class
10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的
指南
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
·质量源于设计 ·质量形成于生产全过程 ·无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试
·沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 ·洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。
·洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条）
·对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
静态 动态
每立方米最大 允许的微粒数
量
每立方米最大 允许的微粒数
量
0.5μm 5μm
0.5μm 5μm
最大活微生物的标准是 cfu/m3
5级
A 3520
20 （ISO4.8
） 3520
20
＜1
7级
B 3520
8级
受控未分 级（有局 部监控）
受控未分 级（CNC）
C
D
不作 规定
352000 3520000
1、无菌药品生产环境的洁净度标准
悬浮粒子最大允许数/立方米
洁净度级别
静态
≥0.5μm
≥5μm
动态
≥0.5μm
≥5μm
A级
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ00
2900
C级
352000
29000
3520000
29000
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制
1、核心区的污染类型
·尘埃粒子污染 ·微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
污染 类型 非活性 (微粒)
活性 (微生物)
内毒素（ 并不总与 空气中的 浮游菌有 关）
举例
来源（举例）
·金属微粒 ·服装纤维
·设备 ·操作人员的服装 ·外界空气 ·供水
无菌原料药设计及要求详解演示文稿
（优选）无菌原料药设计及要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： ·洁净等级 ·微生物监测 ·洁净区监控
2、洁净区微生物监测的动态标准
洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
表面微生物
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟
5指手套 Cfu/手套
A级
＜1
＜1
B级
10
5
C级
100
50
D级
200
100
注：上述标准均为“动态”标准。
＜1
＜1
5
5
25
—
50
—
3、对洁净生产环境的监测要求 ·温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
·与产品接触部件的清洁和灭菌 ·穿和脱工作服区域分开 ·纯化水系统
·使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰
·用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 ·穿和脱工作服区域分开 ·溶液的无菌过滤（0.2μm） ·用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌
限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 ·热的氢氧化纳溶液 ·干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
—
29
2900
29000
—
352000 3520000
不作 规定
—
2900 29000
不作 规定
—
＜10
＜100
＜200
—
参考标准
ISPE无菌指 南
描述 环境分级
分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC
）
FDA，2004
年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺
动 态
指南
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
·细菌 （繁殖体和芽 孢） ·酵母菌、霉 菌
·人员 ·水 ·外界空气 ·设备、工具 ·辅料、活性成分
·来源某些微生 物的细胞膜碎 片（通常在水 中）
·湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后
降低风险的方法 （消除污染或稀释通风）
通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。
3、环境污染控制方法
·常规的洁净室技术
·限制进出隔离系统（RABS） ·隔离器 无菌药品生产首选隔离器
（五）限制进出屏障系统（RABS）
1、限制进出屏障系统（RABS）定义：
使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来， 从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌 操作系统。
1、确定无菌生产核心区 ·无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 ·如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
2、无菌生产典型的核心区
·无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 ·灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 ·产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 ·任何与产品容器相连接的区域 ·灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 ·采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 ·容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 ·无菌过滤器的连接、打开和组装区域 ·灭菌后的设备的组装
5、自净时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ）
·自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
级别
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）