静脉血栓形成因素19世纪Virchow曾提出血栓形成的三要素为血管壁改变、血液性质的改变及血流的变化(图5-1)。

血液的正常状态是通过血管内皮系统、凝血、抗凝与纤溶系统之间的相互作用和调控来完成的，其中如发生异常即可能出现病理性出血或血栓形成。

所谓血栓性因素是指先天性或由于基础疾病而导致的继发性原因使血液中各系统之间平衡失调，导致血栓形成。

深静脉血栓形成也与上述三要素有关。

一、血管壁的改变导致血栓形成血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分，它在维持血管通透性，调节血管紧张度，抑制炎症反应及维持物质合成代谢(细胞外基质的合成，激素、脂蛋白及血管活性物质的代谢)等方面有重要的功能。

此外，内皮细胞可合成和分泌多种成分参与凝血、抗凝及纤溶系统的调节，从而抑制血栓的形成。

1．血管内皮细胞对凝血系统的调控(1)血管活性物质对凝血机制的调节：内皮细胞产生的血管活性物质不仅对血管紧张度进行调节，对凝血系统和局部炎症反应都有重要调节作用。

血管活性物质主要分为血管内皮舒张因子(一氧化氮N0、前列环素PGl2等)和血管内皮收缩因子(内皮素ET-1、血栓素TXA2、血管紧张素Ⅱ等)。

其中血管活性物质中与凝血系统密切相关的主要有N0、PGI2和TXA2。

凝血反应是开始于血管内皮损伤部位的血小板黏附，接下来启动外源性和内源性凝血系统。

内皮细胞产生的血管性血友病因子(vWF)、血小板活化因子(PAF)和血栓素A：(TXA：)，能使血小板凝集，在凝血反应中起促进作用。

此外，内皮细胞的Weibel- Palade小体释放的P-选择素也参与血小板活化，在启动和加速血栓形成中具有重要意义。

(2)组织因子(TF)对凝血机制的调节：血管受损时，暴露TF和胶原，通过vWF 和纤维蛋白原介导的黏附和聚集，使血小板形成止血栓子，并为凝血反应提供其表面。

TF作为 FVII／FVIIIa的细胞膜表面受体，是外源性凝血系统的关键因子．组织因子通过介导凝血激活而形成血栓。

2．血管内皮细胞对抗凝系统的调控(1)血管活性物质对抗凝机制的调节：当血管内凝血反应发生时，内皮细胞会产生N0，它抑制血小板的活化，并释放PGl：，使血小板内的AMP浓度升高，抑制血小板的凝集，调节凝血系统。

(2)抗凝血酶Ⅲ(AT．Ⅲ)、凝血酶调节蛋白(TM)和蛋白S(PS)对抗凝机制的调节：在血管内皮细胞内存在三种重要的抗凝物质，即AT一Ⅲ、TM和Ps。

AT一Ⅲ不仅对抗凝血酶的凝血作用，而且对其它丝氨酸蛋白酶类的凝血因子(IXa、Xa、XIa和XIIa)也有抑制作用，如果它与内皮细胞表面的肝素样物质结合时这种作用会被增强1000倍；作为内皮细胞表面跨膜糖蛋白的TM是内皮细胞表面的凝血酶受体，当它在血管内与凝血酶结合后，不仅能使其凝血活性降低，还能迅速与蛋白C(PC)结合，使Pc活化速度增加约1000倍二活性蛋白C(APC)能使FVa和FⅧa失活，从而达到抗凝目的：PS可由内皮细胞合成，它作为激活PC的一个非酶性的辅助因子结合在磷脂表面．加速APC灭活FVa和FⅧa。

在纯化系统中，PS 通过抑制凝血酶及FX的活性，活化与FⅧ结合的复合物，表现出APC非依赖性抗凝活性。

(3)内皮细胞产生的组织因子途径抑制物(TFPI)对抗凝机制的调节：TFPl是在内皮细胞和肝脏内合成的分子量为42 000的糖蛋白，它在血液中除少量与脂蛋白结合外，大部分 (50％～90％)与血管内皮细胞表面的旰素样物质结合存在。

TFPl 与FXa结合后，抑制FXa 的活性，并且TFPl—FXa复合物在钙离子存在的条件下与FⅦ结合，从而阻止FIX和FX的活化，抑制凝血异常。

3．血管内皮细胞对纤溶系统的调控当血液发生凝固，内皮细胞是通过释放组织型纤溶酶原激活物(t—PA)对形成的血栓进行溶解并激活纤溶系统的。

t-PA抑制纤维蛋白原的降解，使纤维蛋白生成减少从而发挥溶栓效果。

T-PA主要受内皮细胞产生的纤溶酶原激活抑制物(Pal-1)的控制。

因此，血管内皮细胞通过t．PA和Pal-1的平衡巧妙地控制纤溶系统。

4。

血管内皮细胞损伤导致血栓形成血管内皮细胞损伤主要分为急性血管内皮损伤和慢性血管内皮细胞损伤。

目前认为，慢性血管内皮细胞损伤的主要病因为动脉硬化。

对血管内皮细胞进行培养，其结果表明氧化的低密度脂蛋白(LHD)能使内皮细胞对凝血系统的调节功能下降，从而引起血栓的形成。

即动脉硬化使内皮细胞释放的t-PA减少而使Pal-1的释放增加，同时由于内皮细胞的损伤使PGl：生成减少，这样使得血管内皮细胞处理血栓的能力下降，导致血栓的形成。

急性血管内皮细胞损伤的主要病因为休克、血管炎、机械损伤、败血症等，这些因素使体内的细胞因子(白介素、干扰素-B等)产生增加，导致内皮细胞对Pal-1等释放增加，抗凝物质TM、肝素样物质以及t-PA释放减少，内皮细胞不能处理过剩的血栓导致血栓形成。

正常情况下由于血管内皮细胞的完整性和产生多种抗血栓的生物活性物质对凝血、抗凝及纤溶系统进行调节，因而可以预防血栓的形成，但在某些病理因素存在的条件下，这种平衡及稳定性遭到破坏，导致血栓形成。

二、血液性质的改变导致血栓形成凝血或抗凝因子的改变，纤溶或代谢系统的异常均可发生血栓形成，这种致血栓因素可分为先天性因素和获得性因素。

1．先天性血栓性因素(1)遗传性凝血系统缺陷：凝血系统包括各种凝血因子(F)和纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)。

研究表明，F l、F ll、FIX、FXl血浆水平增加可分别提高VTE 风险的4．3、2．1、2．8、2．2倍，高水平的FX、FXIII增加VTE的风险。

FV血浆水平增高可增加VTE风险的1．2倍，而当其合并FVLeiden突变时则增加到11．5倍。

FⅧ和它的载体蛋白vwF是VTE的独立危险因子，其血浆水平增加可分别提高VTE风险的2~8．67倍和3．8倍，且这种风险与其血浆浓度呈正相关。

vwF可调节血小板黏附，促进血栓的形成，同时还可以携带FⅧ并稳定其活性，高水平的FⅧ也是儿童VTE的危险因子。

1)纤维蛋白原(Fbg)缺陷：纤维蛋白原在凝血酶的作用下形成纤维蛋白是形成血栓的关键。

Kamphuisen等通过病例对照研究，发现血浆纤维蛋白原水平>59／L可使VTE的发病风险增加4．3倍。

2)凝血酶原(FⅡ)基因突变：凝血因子Ⅱ(F 11)即凝血酶原。

凝血酶原基因 3 ‘非翻译区存在突变G20210A，使血浆凝血酶原水平上升，有增加发展为深静脉血栓的危险。

其发生率为l 8％，而正常健康组的发生率仅为l％。

G20210A突变存在地域和人种的差异，在亚非人群中罕见。

2001年，Ceelie等发现另一个凝血酶原的基因多态性即Al9911G，可轻度增加血浆凝血酶原水平，还可通过影响G20210A等位基因使VTE风险增加。

另有学者研究发现，1991 1 A／G合并20210G／A可使VTE 风险增加5．86倍，明显高于单纯20210G／A增加发生VTE风险的程度，但是l9911A ／G在人群中分布极少，目前尚无大样本流行病学调查资料。

3)凝血因子V(FV)基因突变：FV基因含有25个外显子，存在多种基因多态性，其中FVLeiden(FVL)突变是目前已知对人类威胁最大的遗传因素，大约20％的DVT 患者存在FVL。

这种突变可产生APCR，使凝血酶形成增加，同时激活凝血酶活化的纤溶抑制剂(TAFI)抑制纤溶过程，从而增加发生VTE的风险。

这种基因分布随地域和人种变化，同一地区不同人种也有差异，多见于欧美高加索人，而亚非及南美罕见或缺如。

F V L杂合子可增加VTE风险4—8倍，而纯合子则可增加50～80倍。

意大利的一项大型研究证实，仅6％携带FVL者在65岁以前发生静脉栓塞，且绝大多数栓塞事件发生在外科手术等高VTE风险期。

因此，FVL作为VTE的独立危险因子已得到公认，但其增加VTE的确切关系及与再发VTE的关系尚存在争议。

1998年，国际上又报道了另外两个FV基因突变，即Fvcambrige突变和FVHongkong突变。

前者是7号外显子碱基序列存在G斗c改变，使得FV分子氨基酸第306位精氨酸(Arg)_苏氨酸(Ala)，且证实有活性蛋白C抵抗(APCR)现象；后者为7号外显子碱基序列存在A1090---+G改变，使得FVArgjGln。

这两种突变在正常人群中罕见，也不是VTE的独立危险因子，但Fvcambrige突变合并其他遗传性或获得性危险因子时是否增加DVT风险尚需进一步确认。

Lunghi发现FV基因的另一种多态性，即FV基因l3号外显子4070位核苷酸存在A斗G转变，使FVB结构l299位氨基酸HisjAr9，可影响循环中的FV水平。

Folsom等还证实，R2等位基因(64070R2)可对抗活化的APC，增加FVl／FV2的比例，并认为FV Hl299是VTE的危险因子，HR2合并FV缺陷的患者较仅有HR2或FV缺陷的患者发生栓塞的概率增加且发生时间提前。

4)凝血因子)皿(FⅫ)基因突变：FⅫ是由21和28链组成的四聚体，现已发现有20余种突变可导致F)皿A链缺失，其中有4种常见的突变，即Val34Leu、Pr0564Leu、Val65 1I e、Glu651 Gin。

5)其它凝血因子：多数凝血因子血浆水平增加可提高VTE发生的风险，而FⅫ水平降低则与VTE风险有关。

编码这些因子的基因大部分存在多态性，如FVIIR43530Q、FXlIC46T、FX2343ins／del、FXC220A、FXC40T、FⅪA8446、FXITl2436、vWFGl793C等，但这些基因多态性与其因子的血浆水平、活性及VTE风险的关系尚未证实，因此也许存在某些尚不可检测的突变增加因子的水平和活性，使VTE风险增加。

(2)遗传性抗凝血系统缺陷：抗凝血系统包括蛋白C(PC)系统、抗凝血酶Ⅲ(AT 一Ⅲ)和组织因子途径抑制物(TFPI)等。

PC系统又包括蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、血栓调节素(TM)、内皮细胞蛋白C受体(EPCR)等。

PC系统和ATIIl的缺乏是遗传性VTE 中最早发现的遗传缺陷。

抗凝血系统的缺陷表现为蛋白的含量和功能异常，为常染色体遗传病。

其基因突变的纯合子一般在宫内死亡或出生后不久死亡，临床常见的为杂合子。

1)抗凝血酶Ⅲ基因突变：Egeberg(1965年)报道了第一个反复发生静脉血栓的AT-Ⅲ缺陷症家系，为常染色体显性遗传，占欧美VTE的2％-6％。

根据我国内地和香港、台湾学者的报道，中国人此种缺陷的发生率大致相当。

约有60％的该酶缺陷患者在60岁以前至少发生1次VTE。

编码AT一Ⅲ的基因位于染色体lq23．25，约l3．4kb，含7个外显子。

目前，已发现最少有250多种基因突变可引起此酶缺陷，并发现了至少l00个突变型的AT一Ⅲ等位基因，包括点突变、基因缺失和插入突变。