2015年1月25日11时4分 7
药物发展简史
• 20世纪初到 20世纪50年代 ：有机化学和生 理学飞速发展的时期 ； • 有机合成技术和生物学方法的成就； • 药物发展的黄金时代； • 如磺胺类药物，青霉素类药物等是这一时 期的代表性药物。
2015年1月25日11时4分 8
药物发展简史
• 20 世纪后半叶到现在：药物分子设计时期。 • 构效关系研究； • 新药创制的合理性和科学性。 • 主要目的：减少药物研究的盲目性，提高 新药研究的成功率。
2015年1月25日11时4分 22
药物与靶标之间的作用方式
2015年1月25日11时4分
23
药物与靶标之间的作用方式
静电吸引或离子键 (electrostatic interaction) • 最强的非键作用 • 通常在含有相反电荷的官能团之间发生。 • 一个化合物中含有羧酸根负离子，另一个 化合物中含有铵盐的正离子，二者之间就 可以发生静电作用。
2015年1月25日11时4分 39
药物的基本属性
有效性 • 合理的药代动力学性质是产生药效的前提；
• 药物的吸收、分布、代谢和排泄，直接影 响作用部位的药物量和相应的药物的存留 时间。
2015年1月25日11时4分
40
药物的基本属性
稳定性 • 药物的安全性和有效性的保证 • 化学稳定性 • 代谢稳定性
2015年1月25日11时4分 11
化学药
• 理想的化学药物：只发生预期的药理作用， 不表现任何毒副作用； • 药物的毒副作用与其使用剂量有关； • 治疗指数：出现50%中毒反应时剂量与产生 50%治疗效果所需剂量的比值； • 化学药的毒性是普遍存在的，但应该是选 择性的。
2015年1月25日11时4分 12
2015年1月25日11时4分 38
药物的基本属性
有效性 • 药物的有效性是用药之目的所在。 • 化学治疗药物 (chemotherapeutics) ：病原体 如细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染 性疾病； • 药效药物 (pharmacodynamics)：纠正失衡的 组织器官使其成为正常的状态。
2015年1月25日11时4分 41
药物的基本属性
可控性 • 可以控制的质量和含量 • 通过对药物的物理、化学以及生物学性质 进行监控，有效地控制药物的质量和含量。 • 药物的安全性和有效性的保证。
2015年1月25日11时4分 42
药物基本属性的物质基础
• 优良的药物：特异性的药效学效应、合理 的药代动力学行为、没有或尽可能低的不 良反应、良好的化学和代谢稳定性、可控 制的物理、化学或生物学性质。 • 药物基本属性的物质基础是药物分子的化 学结构。
2015年1月25日11时4分
9
药物发展简史
2015年1月25日11时4分
10
什么是药物
• 健康：身体健康、心理健康 • 影响健康的因素：环境、营养、运动、医 疗、保健及精神因素 ； • 药物：天然药 (中草药)、化学药、生物药； • 小分子化学药：以小分子化合物为物质基 础，以发挥药效为其应用基础。 • 药物化学：以化学药物作为其研究对象。
有机化学与药学
南开大学药学院 李月明 2014年7月
2015年1月25日11时4分
1
药物发展简史
• 化学 (chemistry)：物质的组成、结构、 性质及其变化规律。 • 炼丹术：中国道家长生不老术的重要 组成部分。 • 人类用药的历史。 • 什么是药：清代陈昌治刻本的《說文 解字》：草部，治病艸。清代段玉裁 《说文解字注》中也说，“治病艸”。 “治疾病之艸总名”。
给药 剂型崩解药物溶出
药剂相 药代动力相 药效相
15
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄
可产生作用的药物 生物利用度
药物与靶标相互作用
2015年1月25日11时4分
效应
药物与靶标之Leabharlann 的作用方式• 用有机化学的基本原理理解药物与靶标之 间的左右方式
2015年1月25日11时4分
16
药物与靶标之间的作用方式
2015年1月25日11时4分
陈昌治刻本
2
药物发展简史
• 19世纪前：天然药物原始发现时期 ； • 19世纪(药物学, materia medica)：天然活性 物质发现时期； • 20 世纪初到 20 世纪中叶：化学合成药物发 现时期； • 20世纪中叶到现在：药物设计时期。
2015年1月25日11时4分 3
2015年1月25日11时4分
43
新药创制过程中的有机化学
• 新药研究阶段：靶标的发现和确定、活性 评价模型的建立、先导化合物的发现、先 导化合物的结构优化； • 候选药物的确立
氢键作用 (hydrogen bonds) • 氢键的键能在42 KJ/mol 以下，它比化学键 弱得多，但比 van der Waals力强； • 共价键的键长在 1.0-1.5Å，而氢键的键长则 在1.5-2.2Å； • 氢键具有饱和性和方向性
2015年1月25日11时4分 30
药物与靶标之间的作用方式
• 1895年，拜耳公司生产 二乙酰基吗啡，并为其 申请注册商标。
2015年1月25日11时4分 5
药物发展简史
阿司匹林 • 1839 年，意大利化学家 Raffaele Piria 分离到水杨苷； • 1853 年 Charles Frederic Gerhardt 用水 杨酸与醋酸酐合成了乙酰水杨酸 ； • 1898 年德国化学家 Felix Hoffmann 又 进行了合成，并用该化合物为他父亲 治疗风湿关节炎; • 1899年由Heinrich Dreser 介绍到临床 。
2015年1月25日11时4分 28
药物与靶标之间的作用方式
氢键作用 (hydrogen bonds) • X － H …Y • 氢键的强弱与 X、Y原子的电负性及半径大 小有关。 • X、 Y原子的电负性愈大、半径愈小，形成 的氢键愈强。
2015年1月25日11时4分 29
药物与靶标之间的作用方式
2015年1月25日11时4分 20
药物与靶标之间的作用方式
亲水性和疏水性 • 溶解的本质：两种以上物质混合而成为一 个分子状态的均匀相的过程称为溶解。 • 有机物溶于水：溶质被溶剂所包围。 • 极性官能团与水作用，具有亲水性，相应 的化合物易溶于水。 • 不含极性官能团的有机物较难与水作用， 疏水，难溶于水。
2015年1月25日11时4分 32
药物与靶标之间的作用方式
氢键的饱和性和方向性
2015年1月25日11时4分
33
药物与靶标之间的作用方式
氢键作用 (hydrogen bonds) • 氢键给体 (hydrogen bond donor, HBD) • 氢键受体 (hydrogen bond acceptor, HBA)
• 药物与其靶标作用，对靶标的功能进行调 控，最后表现出生物学响应，或者说产生 生物活性。 • 安全性、有效性、稳定性和可控性
• 药物的基本属性由药物分子的化学结构决 定。
2015年1月25日11时4分 37
药物的基本属性
安全性 • 药物的最终目的是为了防治疾病； • 不同种类的疾病，对药物的安全性的要求 也不同； • 癌症或者艾滋病，在目前的情况下可以允 许药物有些不良反应； • 药物所表现的毒副作用必须以治愈或缓解 病情为前提。
2015年1月25日11时4分
26
药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 • 一种非常弱的分子间作用； • Johannes Diderik van der Waals获得1910年诺 贝尔物理学奖； • 对物质的物理性质如沸点、溶解度、表面 张力等有重要影响； • 按照作用力产生的原因和特性，分为取向 力、诱导力和色散力三种。
2015年1月25日11时4分 27
药物与靶标之间的作用方式
氢键作用 (hydrogen bonds) • 氢原子连接在电负性的杂原子 X上。由于X 原子的吸电性，X-H共价键中电子云主要集 中在X原子上，氢原子带有一定电正性。
• 这种氢原子倾向于与另一个电负性大、半 径小、具有外层孤对电子的原子Y结合。
2015年1月25日11时4分 24
药物与靶标之间的作用方式
2015年1月25日11时4分
25
药物与靶标之间的作用方式
静电吸引或离子键 (electrostatic interaction) • 静电吸引遵循库伦定律； • 与带电荷基团之间距离的平方成反比； • 与介质有关。与介质的介电常数成反比。
• 药物的靶标：在药物的作用部位与药物发 生作用； • 药物的靶标一般是生物大分子：蛋白质 (酶、 受体、转运蛋白等)、核酸 (RNA、DNA)；
• 药物的结合位点：在靶标上，与药物发生 觉和的特定部位。
2015年1月25日11时4分 17
药物与靶标之间的作用方式
分子之间的作用 • • • • • 共价键 疏水作用 静电作用 氢键 范德华作用
2015年1月25日11时4分
34
药物与靶标之间的作用方式
分子之间的排斥力 • 分子间引力将分子拉在一起； • 分子间存在着排斥力； • 分子间的引力和斥力达到平衡。
2015年1月25日11时4分 35
小结
• 给药 • 三个不同时相 • 药物与靶标发生作用
2015年1月25日11时4分
36
药物的基本属性
药物发展简史
吗啡 • 1817年，德国科学家Friedrich Sertü rner; • 用热水提取鸦片，再用氨沉淀，得到无色 晶体； • 难溶于水，溶于乙醇和酸，具有强的镇痛 效果； • 在美国南北战争期间大量使用； • 吗啡的副作用：成瘾。
2015年1月25日11时4分 4