第九章基因突变与疾病基因（gene)是DNA分子上一段具有遗传功能的核苷酸序列，是细胞内遗传物质的主要结构和功能单位。
基因具有如下特征：①基因能自我复制。
一个基因随DNA的复制而成为两个相同的基因。
②基因决定性状。
DNA上某一结构基因经转录和翻译，决定某种酶和蛋白质的合成，从而表现出某一性状。
③基因能发生突变。
在生物进化过程中，由于多种因素的影响，基因可发生突变，基因突变是生物进化、分化的分子基础，也是某些疾病的基础，是生物界普遍存在的现象。
第一节基因突变的概念和原因基因突变(gene mutation)是指DNA分子上核苷酸序列或数目发生改变。
由一个或一对碱基发生改变引起核苷酸序列改变所致的突变，称为点突变（point mutation)；把核苷酸数目改变的基因突变称为缺失性或插入性突变(deletional and insertionar mutation)。
基因突变后在原有位置上出现的新基因，称为突变基因（mutant gene)。
基因突变后变为和原来基因不同的等位基因，从而导致了基因结构和功能的改变，且能自我复制，代代相传。
基因突变可以发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。
发生在生殖细胞的基因突变可通过受精卵将突变的遗传信息传给下一代，并在子代所有细胞中都存在这种改变。
由于子代生殖细胞的遗传性状也发生了相应的改变，故可代代相传。
发生于有性生殖生物体细胞的基因突变不会传递给子代，但可传给由突变细胞分裂所形成的各代子细胞群，在局部形成突变细胞群体。
通常认为肿瘤就是体细胞突变的结果。
基因突变的原因很多，目前认为与下列因素有关：一、自发性损伤大量的突变属于自发突变，可能与DNA复制过程中碱基配对出现误差有关。
通常DNA复制时碱基配对总有一定的误配率，但一般均可通过DNA损伤的修复酶快速修正。
如果少数误配碱基未被纠正或诸多修复酶某一种发生偏差，则碱基误配率就会增高，导致DNA分子的自发性损伤。
二、诱变剂的作用诱变剂(mutagen）是外源诱发突变的因素，它们的种类繁多，主要有：（一）物理因素如紫外线、电离辐射等。
大剂量紫外线照射可引起DNA主链上相邻的两个嘧啶碱以共价键相结合。
生成嘧啶二聚体，相邻两个T、相邻两个C或C与T 之间均可形成二聚体，但最容易形成的二聚体是胸苷酸二聚体（thyminedimerTT )。
由于紫外线对体细胞DNA的损伤，从而可以诱发许多皮肤细胞突变导致皮肤癌。
电离辐射对DNA的损伤有直接效应和间接效应。
前者系电离辐射穿透生物组织时，其辐射能量向组织传递，引起细胞内大分子物质吸收能量而激发电离，导致DNA理化性质的改变或损伤；后者系电离辐射通过扩散的离子及自由基使能量被生物分子所吸收导致DNA损伤。
生物组织中的水经辐射电离后可产生大量稳定的、高活性的自由基及H2O2等。
这些自由基与活性氧与生物大分子作用不但可引起DNA损伤，而且也能引起脂质和生物膜的损伤及蛋白质和酶结构与功能的异常。
电离辐射使DNA损伤的作用机制主要表现在三个方面：①碱基破坏脱落与脱氧戊糖分解。
②DNA链断裂。
③DNA交联或DNA-蛋白质交联。
（二）化学因素如某些化工原料和产品、工业排放物、汽车尾气、农药、食品防腐剂和添加剂等均具有致突变作用。
目前已检出的致突变化合物已达6万余种。
现择下列常见化学诱变剂说明对DNA损伤的机制。
1. 烷化剂对DNA的损伤烷化剂是一类亲电子化合物，极易与生物大分子的亲核位点发生共价结合。
当烷化剂作用于DNA时，可将烷基（RH）加到核酸的碱基上去。
如甲硝基亚硝基胍、乙基乙烷磺酸酯分别可提供甲基和乙基与DNA 的碱基发生共价结合形成RH-DNA。
DNA碱基烷基化是诱发基因突变机制之一。
位点最易被烷化，烷基化的鸟嘌呤其糖基键很不稳定，其中鸟嘌呤（G）的N7该键的裂解会导致碱基脱落，因而在DNA 复制时任何碱基均可能插入此位点而造成碱基替换。
例如，烷基化的鸟嘌呤（G）可与T配时，形成G-C→T-A的替换。
2. 碱基类似物对DNA的损伤碱基类似物（base analogue)是指一类结构与碱基相似的人工合成物，如5 -溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基嘌呤（2-AP)等。
这些物质进入细胞后便能掺入到DNA链与正常碱基竞争，取代其位置发生碱基替换。
例如，5 -溴尿嘧啶（5-BU）是胸腺嘧啶（T）的类似物，在DNA复制过程中酮式的5-BU代替T，使A-T碱基对变为A-5BU，由于5-BU存在异构互变，酮式的5-BU变为稀醇式的5-BU，再次复制时稀醇式的5-BU与G配对，出现G-C 碱基对，形成A-T→G-C的替换。
3. 其他化学诱变剂对DNA的损伤如羟胺（HA)、亚硝酸盐等可对碱基产生氧化作用而破坏其结构，甚至引起链断裂。
羟胺作用于胞嘧啶（C）,使之不再与鸟嘌呤（G）配对，而与腺嘌呤（A）配对，经过DNA复制后，引起碱基对由C-G→A-T。
亚硝酸盐使A和C发生氧化脱氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。
导致G-C→A-T型转换。
常见化学诱变剂引起基因突变的机制诱变剂作用机制DNA分子改变烷化剂G-G→CH3G-C→T-AG →G-H3碱基类似物（5-BU）T→5-BU A-T→G-C羟胺类（NH2OH）C→A C-G→A-T（三）生物因素病毒（如流感病毒、麻疹病毒、风疹病毒等）是诱发突变最常见的生物因素。
病毒感染细胞后通过把全部或部分基因组整合进入宿主染色体诱发基因突变或通过病毒信息表达而诱发基因突变。
早期胚胎的体细胞对病毒感染尤为敏感，故妊娠早期病毒感染常常引起体细胞突变而导致胎儿畸形。
除病毒外，某些真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发突变，如黄曲霉毒素就有致突变作用并可引起癌变。
第二节基因突变的特征、类型和意义一基因突变的特征（一）多向性基因突变的方向是多样的，即同一基因可独立发生多次突变构成复等位基因（multiple gene)。
例如，人类的ABO血型就是由ⅠA、ⅠB、i三种基因构成的复等位基因所决定的，即由一个i基因经两次不同的突变分别形成ⅠA、ⅠB 而构成，从而在人类存在ⅠAⅠA、ⅠBⅠB、ii、ⅠAⅠB、ⅠA i、ⅠB i六种基因型及A、B、AB和O型四种不同的ABO血型的表现型。
基因突变的方向也是可逆的。
例如，显性基因A可以突变为隐性基因a（正突变），此隐性基因a又可突变为显性基因A而恢复原来状态（回复突变）。
因此，突变并非基因物质的丧失，而是发生了化学变化。
（二）有害性生物在长期进化过程中，形成了遗传基础的均衡系统，任何基因突变均将扰乱了原有遗传基础的均衡，从而引起个体正常生命活动出现异常如生长发育缺陷，也可引起人类多种遗传病的发生，人类肿瘤也与体细胞突变有关。
基因突变的有害性是相对的，突变也为基因获得新的、更好的功能提供了机会。
（三）重复性基因突变在一个群体中可多次重复地发生。
即同种生物中相同基因的突变可以在不同个体中重复出现，例如，人的白化基因突变可以在不同个体重复出现。
各种基因在一定的群体中都有一定的自然突变率。
据统计，人类基因的自然突变率为10-4～10-6/生殖细胞/代，即每一万个到百万个生殖细胞中，就有一个基因发生突变。
（四）随机性不同个体、不同细胞或不同基因，其突变的发生都是随机的，即具有相等的突变机会，符合正态分布的特点。
许多实验证明，在同一个细胞中同时有两个基因发生突变的概率，等于这两个基因分别发生突变概率的乘积，说明对不同的基因来说，其突变是随机的。
二基因突变的类型（一）根据发生的原因分为：1.自发突变（spontaneous mutation）指未受诱变剂作用而自发出现的突变，属于遗传物质在复制过程中随机发生的误差，人类单基因病大多为自发突变的结果。
2.诱发突变（induced mutation）指有明确诱变剂（物理、化学和生物等因素）作用而诱发的突变。
目前认为，人类肿瘤的发生与多次诱发突变的积累有关。
（二）根据突变的细胞不同分为：1. 生殖细胞突变（germ cell mutation）指发生于生殖细胞并通过受精卵直接传给子代的突变。
如在第一代中就得到表现的突变为显性突变；如果突变基因的遗传效应被其等位基因所掩盖而在子代中不表现出来为隐性突变。
生殖细胞在减数分裂时对诱变剂比较敏感，其突变率高于体细胞的突变率。
2. 体细胞突变（somatic mutation）指在体细胞中发生和传递的突变。
由于体细胞突变不影响生殖细胞，故该突变基因不会传递给子代，但突变的细胞会形成一团基因型与体内其他细胞不同的细胞群，故可引起疾病。
目前认为体细胞突变是肿瘤发生的重要机制，肿瘤是一种体细胞遗传病。
（三）根据碱基改变分为：1.碱基置换突变（base substitution mutation）指DNA复制时因碱基互相取代导致错误配对所引起的突变。
一种嘌呤或嘧啶分别换成另一种嘌呤或嘧啶称为转换（transition）;例如，异常血红蛋白HbC就是由于β-珠蛋白基因的第6位三联体GAA变为AAA，转发后mRNA中的密码子相应发生改变，翻译后的多肽链中谷氨酸变为赖氨酸所致。
如果一种嘌呤或嘧啶分别被一种嘧啶或嘌呤取代称为颠换（transversion）。
例如，异常血红蛋白HbS就是由于β-蛋白基因的第6位三联体GAG变为GTG，转录后mRNA的密码子由GAG变为GUG，翻译后的多肽链中谷氨酸变为缬氨酸所致。
碱基置换改变了密码子的组成，可能会出现4种不同的效应：（1）同义突变（cosense mutation）指碱基置换后，密码子虽发生改变，但其编码的氨基酸并未改变，并不影响蛋白质的功能，不发生表型的变化，即改变前后的密码子为同义密码子。
（2）错义突变（missense mutation）指碱基置换后的密码子为另一种氨基酸的编码，导致氨基酸组成发生改变，产生异常的蛋白质。
例如，珠蛋白生成障碍性贫血就是由于外显子1第26个密码子由GAG错义突变为AAG,使生成的多肽链中第26位氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸所致。
（3）无义突变（nonsense mutation）指碱基置换后，使原来编码某一个氨基酸的密码子变为终止密码子，使多肽链合成提前终止，使蛋白质失去活性。
例如，异常血红蛋白HbMcKees-Rock就是由于β-珠蛋白第145位编码中TAT变为TAA,经转录后UAU变为UAA（终止密码子），翻译时多肽链合成提前终止，成为缩短的β链之故。
（4）终止密码突变：指碱基置换后使原终止密码子变成编码某一个氨基酸的密码子，从而形成延长的异常多肽链。
2.碱基插入性和缺失性突变在DNA 编码序列中插入或缺失一个或几个碱基对（3个或3n个除外），从而使插入或缺失点以下的DNA编码框架全部改变，这种基因突变称为移码突变（frameshift mutation）。