损伤压力感受器的功能; ↑交感N的功能，↓副交感N;
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4. 心脏重构 （Cardiac remodeling）
定义: 在心脏损伤或在血液动力学的应激 反应时，由于分子和基因表达的变化， 导致心脏的大小、形状和功能发生变化。
显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和 由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞 减少。
宏观：心室体积增大和心室形态的变化。
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与心脏重构有关的因素：
压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活(如1受体） AngⅡ 醛固酮 其他：
内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NO 水平↓和氧化应激等
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50-80 年代：血液动力学异常 80年代: 神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。
N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌 损伤和心功能 N-内分泌变化 恶性 循环。
调节心脏重构的药物：
ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。
它们均已被证实可以明显降低CHF病人
的发病率和死亡率。
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（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素
精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） 利钠肽 （natriuretic peptides）
治疗慢性心功能不全的 药物进展
Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction
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第一节 概述
一、CHF 的病理生理机制和临 床常用药物作用的环节
一）N-内分泌变化和心肌重构 图1
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-Blocker
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欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药
物。
1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症
状，均应使用ACEI。
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（三）药物及剂量
在CHF时，高剂量的ACEI比低剂量效果好。 以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。 达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。
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Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists or Blockers, ARBs
1、为何用？
AngⅡ的产生有ACE非依赖途径;
缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。
因此采用ARBs，阻断AngⅡ受体来拮
抗AngⅡ的作用，治疗CHF有极大的吸引
AngⅡ：强的血管收缩和促生长作用，与 心脏的重构有关。
AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2 受体-抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。
AngⅡ的其他作用： ↑N末梢释放NA，
↑ Ald的分泌等
（图2） 11.11.2020
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3.醛固酮 (Aldosterone)
水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心↓ 肌和血管;
2、 为20－30％ 50％（但 反应性部分与G 蛋白脱偶联）
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受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体 的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。
治疗可考虑： 受体剂－美托洛尔，卡维地洛
拮抗过高的交感神经活性, 上调1受体。
心肌重构
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2、Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS)
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根据国外大规模实验结果，推荐采用以下 剂量：
卡托普利（captopril）每次6.25mg，每 日2次，至每次50mg，每日3次；
依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日 2次，至每次10mg，每日2次；
赖诺普利（lisinopril）每次2.5mg，每日 2次，至每日5-20mg。
ACE I ARB Ald antagonist
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慢性心功能不全
Cardiac glyco. Inotropics
CO↓
心室充盈压↑
血管收缩 水钠潴留
Vasodilators Diuretics
交感N张力↑ RAAS ↑
心脏重构
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1. 受体信号转导的变化
-受体下调
正常时
CHF时
心肌细胞膜:1受体为70－80％ 50％
细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理 特征
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二、CHF药物治疗的发展史
1. 洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841 年
2. 利尿药期。1920年代汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药
3. 血管扩张药期。 20世纪70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪70年代后期 5．ACE抑制药期。 从1980年代后期开始
心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成 脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：最初从猪的脑组织中 分离获得，更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管 内皮细胞、肾、小肠。
三者均被中性内肽酶所降解。
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内皮素（endothelin，ET）：ET-1
细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、 IL6 （胺、氨）
生长激素和生长激素释放14 肽
第二节 Commonly Used Agents
ACEI
CONSENSUS研究
（一）ACEI抗CHF的作用机制 ↓ACE；↓激肽酶
（图2）
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血管紧张素原 肾素
非ACE途径
Ang I
ACE
Ang II
AT1 受体 拮抗药
肽R
AT1 受体
ACEI AT2受体
失活 激肽酶
缓激肽
缓激
血管收缩 交感N激活 11.11.20A20ld释放 重构
相反 促凋亡
促进NO和 PGI2生成
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扩血管，抗Ang II
（二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价
基石，是 CHF 标准治疗的主要药物
降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。
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基因治疗，干细胞治疗CHF11.11.202013
三、 CHF的治疗药物及其分类
常用药物
正在开发和评价中的药
ACEI和ARB
Renin抑制药
-受体阻断药 加压素拮抗药
利尿药
ET受体拮抗药
强心苷
中性内肽酶抑制药
血管扩张药
人重组B-型利钠肽
醛固酮受体拮抗药 代谢治疗
正性肌力药
辅酶Q10
TNF拮抗药
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