•
最终确定氯化钠溶剂的制剂被认为是对患者最安全的制剂选择
研发角度
原研药物优化制剂配方后的获益
• 与仿制药的制剂相比，原研药物优化制剂配方后带来的优势

溶解度 药物均一性 含量稳定性 安全性
研发角度
与原研药相比，仿制药的溶解度时间更长
• 以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.8 ± 5.94 s, 而仿制药 的溶解时间为47.5 ± 13.1–82.2 ± 15.7s。约为原研药的2~4倍(P＜0.001)
莫西沙星®的目标需求
• 即用型配方，预混配方
• 最小化减少临床配置药物的过程
• 至少三年的稳定性
• 允许合理的存储和时间
• 注射用药物的标准质量属性
• 无菌、等渗性、基本没有致热源
研发角度
初次尝试：莫西沙星0.9%NaCl溶液
1994年，100mg和200mg可溶于100ml的0.9%的氯化钠溶液中 大多数国家(除美国外)，大剂量注射氯化钠优于5％等渗葡萄糖(尤其是在治疗糖尿病 患者中) • 目前观察到现象：
形式 片剂的规格 (mg/tablet)
250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 500 500
500 500 500 500
实际含量 (mg/tablet)
248.2 240.8 249.3 249.4 231.9 225.6 248.1 227.4 239.2 239.6 507.2 487.2
研发角度
原研药物的研发是系统工程
新药开发
10000活性化合物 250个进入临床前动物实验 5个进入临床研究 1个成为医药产品新药
历时 10－15 年，花费约10-12亿美元
• 美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中, 检查了1975-1999年所有FDA批准上市的新 药共548个，其中20%药品曾受到警告或撤出市场
687ppm 0.02 0.03 0.02 0.03
*＞25μ m
本研究的目的在于评价有机杂质的含量在不同配方中对于亚可视颗粒形成的影响
Data on file.
研发角度
莫西沙星®的制剂研发的艰辛历程
盐酸莫西沙星一水合物的 0.8%氯化钠配方(拜复乐®)
盐酸莫西沙星一水合物 的0.9%的氯化钠配方
导致堵塞1
− 颗粒相关的突出风险是：
微循环障碍 血管阻塞
损伤各种器官2,3，特别是重病患者3,4
静脉炎
正常血流 血管堵塞
1.Lehr HA,et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(4): 514-20. 2.Puntis JW,et al.Arch Dis Child.1992;67(12):1475-7. 3.Turco SJ, et al. JAMA .1971; 217(1): 81-2. 4.Oie S, et al.Biol Pharm Bull .2005;28(12): 2268-70.
1
2
0. 12 5
0. 25
0. 06 25
时间(年)
最低抑菌浓度(MIC)
MIC
1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究 1.Jensen US,et al.J Antimicrob Chemother.2010;65:1286–1291. 2.Surveys from the Belgian Scientific Institute for Public Health for S. pneumoniae from community isolates
尽管其他等渗制剂也被授予相关的专利，基于风险决定，0.8% NaCl 制剂被 应用于市场
From Bayer Internal Report 30742: Moxifloxacin HCL IV - Drug Development Report (02/2001)
研发角度
最终方案的优点：莫西沙星®0.8%氯化钠 有良好的稳定性
0. 5
4
• 原研药物莫西沙星近10年仍保持对肺炎链球菌抗菌活性几乎 未改变 • 同为氟喹诺酮类药物的环丙沙星，由于其仿制品的广泛使用， 显著增加致病菌的耐药性
原研药与仿制药究竟有何差异？
目录
• 概述 • 从研发角度分析原研药与仿制药的差异
• 从药理学角度分析原研药与仿制药的差异
• 从临床疗效角度分析原研药与仿制药的来自异8周后亚可视 颗粒数量
初始亚可视 颗粒数量 葡 萄 糖 配 方 氯 化 钠 配 方
•
初始即存在较多的＞25μm 的亚可视颗粒，数量随着有 机杂质含量的增加和贮存时 间的延长而增加 盐酸莫西沙星氯化钠配方具 有更好的药物稳定性
•
40℃条件下贮存
Data on file.
研发角度
最终方案的优点：与葡萄糖配方相比， NaCl配方稳定性更佳
金属离子浓度很难保证，多种因素导致沉淀(如杂质、金属离子、等张化剂) ， 有关产品的安全引起关注
研发角度
最终方案：0.8%NaCl溶液替代 5%葡萄糖溶液
•
第二代制剂的问题– 关注NaCl 等渗性
1998-1999年:葡萄糖制剂：严重的粒子问题引发的NaCl制剂研究
观察的结果: •氯化钠浓度降低至0.8％， 400mg溶解于250mL，达到 足够的溶解度
质量决定胜负
原研药与仿制药在临床应用的差异
MAP number: .GM.10.2013.1211
目录
• 概述 • 从研发角度分析原研药与仿制药的差异
• 从药理学角度分析原研药与仿制药的差异
• 从临床疗效角度分析原研药与仿制药的差异
全球面临不合理使用抗菌药物问题
• 抗菌药物不合理应用的原因是多方面的，推动抗菌药物合 理应用依然是一个世界性难题1
•
− −
第二代制剂的问题
三年根本原因的调查和后续调查
• 观察的结果： 5%葡萄糖溶液中颗粒的形成 − 不溶性微粒 − 患者安全风险因素
研发角度
遭遇瓶颈：莫西沙星葡萄糖溶液稳定性不 佳，增加患者安全隐患
• 第二代制剂的问题
− 1.5μm大小的粒子可以在患者身上引起堵塞，而6μm的粒子可以在健康者身上
JAMA .2002;287:2215.
研发角度
原研药物的研发流程
原研药物从合成与筛选到临床，一般历时 10~15年
15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
产品注册 1
产品监督
Ⅳ期 Ⅲ期
时间(年)
研究阶段
临床试验(人体)
2-5个 5-10个
Ⅱ期 Ⅰ期
约250个化合物
•
以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍或更高，晶体颗粒大 小影响药物的溶解度等理化性质
仿制药C
仿制药D
仿制药E
仿制药F
仿制药G
仿制药H
Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421–427.
研发角度
与原研药相比，仿制药的含量稳定性差
临床前研究(动物) 合成与筛选
约10,000个活性化合物 原研新药开发过程
研发角度
原研药物需要考虑相关制剂问题
• 通过长时间的努力，最终筛选出具有较高临床疗效的 活性药物
然而这就意味着药物的研发已经结束，可直 接应用于临床？
•
同时需要考虑药物的制剂问题，如药物稳定性及溶解度， 及由此带来的安全性等问题
moxifloxacin in Belgium
报销
环丙沙星的报销比例
仿制药
累积百分比 (%) percentage cumulative 大肠埃希菌的耐药率(%)
100
75
MXF 1999 MXF 2010
50
大肠埃希菌的耐药率(%) 环丙沙星的报销比例
25
0
0. 00 78 12 5 0. 01 56 25 0. 03 12 5
•
以原研药物莫西沙星的制剂故事为例，阐述从辅料到活性 成分的药物优化制剂道路
研发角度
莫西沙星®原研产品的故事
•
首先：原研药莫西沙星®制定优化莫西沙星配方制剂的目标
• 最初为100mg，200mg水溶液制剂， 后调整为400mg的水溶液制剂 • 最初为100mg，200mg水溶液制剂， 后调整为400mg的水溶液制剂 • 需要的剂量 • 能实现缓慢和控制释放的要求 • 避免高浓度药物的治疗风险
• •
盐酸莫西沙星的葡萄糖配方，初始即存在较多的亚可视颗粒*，且数量随着有机杂质含量的增 加和贮存时间的延长而增加 盐酸莫西沙星氯化钠配方具有更好的药物稳定性
40℃贮存条件下的葡萄糖配方
970527211/4 对照组 970527211/6 (加入 100ppm 杂质) 287ppm 0.01 0.18 0.11 0.66 970527211/7 (加入 250ppm 杂质) 970527211/8 (加入 500ppm 杂质) 970527211/9 (加入 1000pp m 杂质) 1187pp m 0.25 0.48 0.81 7.17 开始 2周 4周 8周
保存时间 (40℃)
保存时间 (40℃)
187ppm 开始 2周 4周 8周 0.01 0.12 0.08 0.12
437ppm 0.14 0.29 0.18 0.29
687ppm 0.21 1.13 0.20 1.56
187ppm 0.00 0.01 0.00 0.00
437ppm 0.00 0.04 0.03 0.01
40℃贮存条件下的氯化钠配方
970527211/13 对照组 970527211/15 (加入 100ppm 杂质) 287ppm 0.10 0.03 0.01 0.03 970527211/16 (加入 250ppm 杂质) 970527211/17 (加入 500ppm 杂质) 970527211/18 (加入 1000pp m 杂质) 1187pp m 0.10 0.19 0.11 0.29