(n=35) (n=91)
轻微障碍，24-27 中等障碍，18-23 严重障碍，<18
在一项评估糖尿病患者服用二甲双胍、血清VB12、钙补充剂和认知障碍的研究中，亚组分析比 较VB12<250pmol/L和VB12≥250pmol/L患者的简易智能精神状态量表（MMSE*）评分。结 果表明VB12水平低下的患者MMSE评分更低
补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率
结果： 高剂量维生素组复合终点事件（包括缺血性卒中，冠脉疾病和死亡）的危险 比低剂量组下降21%，P=0.049 结论： 使用高剂量VB12降低同型半胱氨酸水平能够提高脑血管患者的生存率
Spence JD, Bang H, Lloyd E et al.,Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial An Efficacy Analysis. Stroke 2005;36:2404-9
颈动脉IMT是动脉粥样硬化的早期标志，可以预测大血管和周围 血管疾病的发生。 FMD是反映血管内皮细胞功能的敏感指标
鞠海兵等.中国医师进修杂志..2012,35(10):7-10.
补充高剂量VB12能显著降低心脑血管事件的发生率
研究设计：
VISP研究是一项在3680名老血管病患者中展开的多中心，随
多神经病
Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259. Hankey GJ. Lancet，1999．354：407-413 Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-1075． Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500 Moore EM et al. Diabetes Care .2013,36:2981–2987,.
2011年CDS 会议报告：周强 杨立勇等，2型糖尿病口服降糖药物治疗模式及影响因素分析
23.90% 17.30%
噻唑烷二酮
半数以上患者服用二甲双胍超过5年
解放军 总医院曾对1996年1月至2006年12月住院的2型糖尿病老年患者服用二甲双胍的安全性 进行评估，共纳入243例患者
田慧等.中华内科杂志.2008,47(11):914-918.
历史悠久、疗效确切： UKPDS研究证明二甲双胍疗效显著、有大血管收益
Lancet 1998, 352. 854-865
二甲双胍是2型糖尿病治疗的基石
American Diabetes Association. Diabetes Care,2014,37 Suppl 1: S14-80.
权威指南：二甲双胍为治疗T2DM的一线药物
2013版中国2型糖尿病防治指南
如血糖控制不达标（A1C≥7.0%）则进入下一步治疗
主要治疗路径
一线药物治疗
备选治疗路径
二甲双胍
α -糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂
生 活 方 式 干 预
二线药物治疗
α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂
三线药物治疗
基础胰岛素/ 每日1-2次预混胰岛素
6成糖尿病患者按中、高剂量服用二甲双胍
Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979
二甲双胍和维生素B12
• • 回肠粘膜细胞对维生素B12内因子复合物的摄取呈钙依赖性 二甲双胍的疏水端可进入细胞膜的脂质核心，可影响钙依赖性膜运动
通过影响钙依赖性膜 运动来降低回肠对维 生素B12的吸收
Ting RZ,et al.Arch Intern Med.2006(166):1975-1979
目录
• 二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12 水平低下 • VB12水平低下与多种疾病的发生有关联 • 补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生 率
维生素B12缺乏的致病机制
导致脊髓及周围神经脱髓鞘 维生素B12缺乏引起的神经病学损害 可能由于不能产生蛋氨酸和SAM（S腺苷甲硫氨酸）而使甲基基团缺乏， 或由于同型半胱氨酸堆积对脑的毒性 研究表明，血清同型半胱氨酸水平增 高具有神经毒性和血管毒性，促进血 栓形成、卒中、心脏病发作和周围血
二甲双胍导致的VB12水平低下可加重糖尿病神经病变
P=0.001
VB12水平（pmol/L) TCSS评分
P<0.001
二甲双胍累积剂量（g）
二甲双胍累积剂量（g）
一项前瞻性病例对照研究纳入59例经二甲双胍治疗6个月以上T2DM患者和63例未接受二甲 双胍治疗T2DM患者，采用多伦多临床评分系统（TCSS）评估糖尿病神经病变（DN）恶化 程度。确定二甲双胍与VB12水平低下及DN恶化程度的关系
Moore EM, et al. Diabetes Care ,2013,36:2981–2987.
目录
• 二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12 水平低下 • VB12水平低下与多种疾病的发生有关联 • 补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生 率
二甲双胍联合VB12可预防T2DM并发症的发生
Kilicdag EB et al. Human Reproduction. 2005,20(6):1521-1528.
二甲双胍联合维生素B12可改善T2DM患者的血管功能
P<0.05
P<0.05
一项随机对照研究纳入100例新诊断的T2DM患者，随机分为两组，对照组给予口服二甲双胍 250~500mg，3次/天；治疗组在二甲双胍治疗的同时，给予口服叶酸5mg，维生素B12500μ g， 均为3次/天，为期6个月，比较两组颈动脉内膜-中层厚度（IMT）及g肱动脉血流介导的动脉舒张 功能（FMD）的差异。
Wile DJ,et al. Diabetes Care .2010,33:156–161,.

使用二甲双胍可显著升高同型半胱氨酸水平
建议长期服用二甲双胍的病人，常规补充VB12
二甲双胍组 安慰剂组
一项多中心随机安慰剂对照研究，共纳入390例患者，196例患者接受二甲双胍治疗，194例 患者接受安慰剂。检测VB12、叶酸和同型半胱氨酸在基线时及第4、17、30、43和52周时 的浓度。
累积生存比例
VitB12 家族
CN
Co
氰钴胺
OH
非活性
Co
羟钴胺
B12
OH OH CH2 Co
腺苷钴胺
CH3
Co
肝脏
活性
血清、脑脊液
甲钴胺
VitB12的发现
Minot 和 Murphy 因为发现肝提取物治疗 恶性贫血而获得 Nobel 奖
vitamin B12的应用 扩展到了神经病变
甲钴胺被发现
2013AACE指南推荐二甲双胍为T2DM患者一线首选药
物及二三线首选药物
2013ADA指南推荐，如无禁忌症，二甲双胍为T2DM患
者一线治疗药物
1. Garber AJ, et al. ENDOCRINE PRACTICE .2013,19(2):327-336. 2. American Diabetes Association . DIABETES CARE ,2013,36(suppl 1): s11-s66.
李有佳等.中国药物经济学..2012(2):97-100.
二甲双胍联合VB12可降低Hcy浓度
*
#
*
*P<0.001 # P=0.04
一项前瞻性随机研究纳入60名女性患者，随机分为三组，第1组给予二甲双胍850mg，每天两 次；第2组给予二甲双胍850mg，每天两次联合维生素B;第3组给予二甲双胍850mg，每天两次联 合叶酸。比较治疗前后患者血中同型半胱氨酸、维生素B12及叶酸浓度的变化。
1963 1978
1925
1948
1950
1958
Jolien de Jager, et al. BMJ.2010;340:c2181
高Hcy是心血管疾病的危险因素且是心源性 卒中的独立危险因素
心 血 管 疾 病 发 生 风 险
CES：心源性卒中
广义相加模型
门限模型
回归分析
P=0.007
同型半胱氨酸（μmol/L）
高Hcy组
左图：一项随机对照研究通过对比304名冠心病患者和231例对照组受试者，分析同型半胱胺浓度与心血管疾 病的关系，结果表明高同型半胱氨酸血症(Hcy）与心血管疾病的发病风险呈正相关1 右图：另一项随机对照研究纳入140例患者，其中37例是心源性卒中患者，评估同型半胱氨酸与心源性卒中 的关系，结果表明高Hcy血症是心源性卒中的独立危险因素
二甲双胍和VB12代谢
目录
• 二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12 水平低下 • VB12水平低下与多种疾病的发生有关联 • 补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生 率
目录
• 二甲双胍应用广泛，但长期使用会造成VB12水 平低下 • VB12水平低下与多种疾病的发生有关联 • 补充VB12能预防和降低糖尿病并发症的发生率
Emmanuel Andrès, et al. CMAJ.2004;171(3):251-9 William A. Bauman ,et al. Dia Care .2000,23:1227–1231.
短期使用二甲双胍导致VB12水平显著下降
P<0.0001
P=0.272
纳入390例T2DM患者的随机、安慰剂对照研究，196例患者接受二甲双胍治疗，194例患者 接受安慰剂，测量基线时和第16周的VB12、叶酸和Hcy浓度，比较试验前后的变化。
Wulffele MG, et al. Journal of Internal Medicine 2003; 254: 455 –463.