胰岛素促分泌剂
瑞格列奈的作用机制
依赖钙离 子的钾通
道
③
葡萄糖
GLUT－2
蛋白质合成 细胞核 代谢
胰岛素 ②
ATP
Ca2+
细胞膜电位
氢离子通道 钠离子通道
胰岛素 电压依赖 的钙通道
ATP敏 感的钾
通道 ①
瑞格列奈
诺和龙® 的结合位点
磺脲类降糖药物 诺和龙结合位点
关闭
磺脲类降糖药物结合位点
ATP K+
K+
ADP
Ca++
（摘自 Miki T等.Ｊｍol Endo,1999,22:113）
KATP通道基因亚单位的组织分布
（修改自Miki等.J Mol Endo,1999,22:113）
SUR1 SUR2 Kir6.1 Kir6.2
胰岛
脑
＋
心脏
－
骨骼肌
±
注：－检测不到； ±表达水平非常低；＋低水平表达； 中等水平表达； 高水平表达
→胰高糖素释放不受抑
FFA↑(Ox↓,No-Ox↑)
糖异生及肝 糖输出↑
餐后及整体 血糖↑
↓ Ins分泌及靶 器官糖摄取及 利用
脂质的异位沉积 Ectopic deposition of Lipids
NEFA-Ox↓→FFA→再脂化→非脂肪细胞
肝（L）—HGP/HPO↑ 肌（M）—Gn↓，Glut4↓ β细胞（βc）—Ins↓,Lipoapoptosis
降糖作用的评价
Evaluationofeffectof rapidinsulinsecretag
ogue
2型糖尿病发病机制
胰岛素抵抗是IGT和T2D发生的基础 T2D的发生和发展大多尚存在胰岛β细胞对葡
萄糖应答反应的缺陷 ➢遗传性 ➢继发性（糖脂毒性）
β细胞分泌功能的缺陷主要表现为:
糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低
高峰滞后及分泌量逐渐减少 出现餐时及餐后血糖进行性增高 随着β细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高
胰岛素早期相分泌降低或消失的影响
Effects of decreased or adsent of insulin early secrmylin第一时相↓
4种胰岛素促分泌剂对SUR1和Kir6.2/SUR1的亲和力
SUR1
Kir6.2/SUR1
REP
0.3 M
0.6nM
格列本脲
1.5nM
0.2nM
D860
57 M
6.2 M
NAT
3.6 M
0.3 M
结论：瑞格列奈的高亲和力结合位点形成有赖于SUR1和 Kir6.2共同存在，可能是Kir6.2亚单位引起SUR1亚单位的构象 改变，使其具备瑞格列奈结合的必备条件。而Nateglinide及磺 脲类在Kir6.2共表达仅有轻度改变
传统SUs的缺点
促使Ins分泌的峰值滞后 Ins非按需不成比例地释放 易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及
体重增加 可进入β细胞干扰α、β及δ细胞的邻分泌(Paracrine)
调节 可能使β细胞过度负荷引起继发失效
T2DM治疗的策略
Therapeutic strategy of T2DM
[ATP/ADP]↑
△ [Ca2＋]↑ ATP↑
ψ
Ca2＋
VDCC
胰岛素分泌颗粒
胰岛素
葡萄糖介导和磺脲类药物刺激的胰岛素分泌过程
注：GLU2：葡萄糖转运子2；VDCC：电压依赖的钙离子通道；ψ：细胞去极化
K+通透孔
SUR1
Kir6.2
SUR1
Kir6.2
Kir6.2
SUR1
Kir6.2
SUR1
β细胞KATP通道的模型
改善胰岛素抵抗：
胰岛素增敏剂；MF；PPARr激动剂(TZDs，L-酪氨酸衍化物)； 受体激活剂(IRA，L-783281)
延缓B细胞功能衰竭：
快速胰岛素促分泌剂: 瑞格列奈；纳格列奈; 格列美脲；NN2211；早期应用胰岛素 (睡前注射基础胰岛素与口服药物合用)模拟正常胰岛素生理性 分泌模式应用胰岛素(RAI/glargine BIAsp-1235,lispro mix25)
强化血糖及血脂控制，减少糖脂毒性
2型糖尿病治疗的新突破
诺 和 龙Ò
安全降低餐后高血糖 有“龙”则灵
诺和龙® (瑞格列奈)的化学
CH3
结构
O
CH
CH3
O CH2
H C
C
NH
CH2
N
C OH
O
CH2
CH3
化学名称 ：(S)-2 乙氧基 - 4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-
丁烷基 ]- 胺基 ]- 2 氧乙基 ] 苯甲酸
去极化
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
诺和龙药代动力学
25
20
诺 和 15 龙 浓 10 度5 (mg/l)
0
0
100 200 300 400
服 药 后 时 间 (分 钟 )
其特点，快速起效 快速代谢
有效控制 整体血糖
起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度 半衰期1h
诺和龙– 有效降低餐后高血糖
诺和龙 – 降低餐后血糖5.7mmol/l
诺和龙 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 诺和龙 – 降低 HbA1c 1.8%
Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21
HbA1c (%)
各种药物对HbA1c的影 响
(与 安 慰 剂 的 差 别 )
瑞格列奈药代动力学研究—— 不同的肾功能
单中心，开放，平行分组研究 34例2型糖尿病患者被分为三组：
－肾功能正常组12例 －肾功能轻中度异常12例 －肾功能重度异常10例 服用瑞格列奈5天
S.Schumacher, et al. Eur J Clin Pharmacol(2001) 57:147-152
0
-0.5
-1
-1.5
a-糖苷酶抑制剂
-2
曲格列酮
-2.5
二甲双胍 诺和龙® 格列吡嗪
Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)
SU等
葡萄糖
KATP通道
SUR1 Kir6.2
GLU2 代谢
KATP通道存在于人体多种组织中， 发挥着不同的生理作用
◆胰岛βC的KATP是由Kir6.2 和SUR1两亚单位组成 与血糖控制直接相关
◆心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2A组成，与心 肌缺血保护有关。
◆平滑肌心肌细胞KATP通道是由Kir6.2和SUR2B组成， 与肌肉张力有关
诺和龙与Kir6.2共表达可显著提高其对SUR1的亲 和力(Hansen AK, et al,2002)
