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（一）遗传因素
• 1．有遗传易感性
研究表明激素敏感型NS与HLA相关: 中国儿童 HLA-DR7、HLA-DR9 发病明显升高； HLA-DR9 在 NS 的频复发患儿中明显升高。 难治性肾病综合征apoε2等位基因显著多于健康儿童 。 难治性肾病综合征患者中检出数个足细胞相关蛋白编码基因 的突 变。
• 15mg/kg/day • 3－5天/疗程 • 共1－3疗程。
初量足、减量慢、维持长
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激素的毒副作用
诱发和加重感染 水、电解质紊乱 类固醇性溃疡 三大物质代谢紊乱 骨质疏松和骨坏死 精神神经症状 库欣样综合征 糖尿病 高血压 肌病或肌痛 促发高凝
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• 免疫抑制剂
2．环磷酰胺（CTX）的应用
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常用剂量：
• 负荷量50mg/d，3天后改为20mg/d
副作用：
有腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高、脱发、皮疹等。 严重肝脏损害患者禁用，有明确的乙肝或丙肝血清 学指标阳性的患者慎用。 该药与甲氨喋呤（MTX）有协同效应，但可能增加 肝毒性。
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雷公藤制剂的作用及适应症
作用于免疫抑制的多个环节： 1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过 屏障通透性，改变基膜的电荷状态 适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发 性性肾小球肾炎均适宜使用
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加细胞毒药物/CSA / MMF 6M
FSGS
糖皮质激素的首次治疗很重要，
一般只有15-20%的患者对治疗有反应，但起效慢。
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来氟米特（leflunomide, LEF）
• 具有抗增殖活性的异噁唑类免抑制剂，主要是抑
制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴 细胞的嘧啶合成、抑制酪氨酸激酶的活性、抑制 NF-kB的激活。 • 目前，该药已经应用于器官移植和原发性肾小球 疾病（如系膜增生），并在系统性红斑狼疮和狼 疮肾炎的治疗上正在进行全国多中心对照研究。
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用法和副作用
用法：雷公藤多甙片剂量10-20mg，每日3次口 服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个 月后逐步减量，疗程6-12个月
毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、 脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等
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机制 CTX 硫唑 嘌呤
难治性肾病综合症 适应症用法
副作用 肝损害、骨髓抑制、感染、 致癌、性腺抑制 肝损害、骨髓抑制、感染 致癌
G2期分裂快的B、 难治性肾病肾炎50mg Bid。 抑制体液免疫 0.5-0.75/m2每月1-2次 抗DNA合成，T 肾病综合症，但疗效久佳 淋细胞增殖 50-100mg/d
CSA
抑制T细胞早期 白介素2
大致和环孢素一 样
激素及细胞毒药物无效的（MCD） 肝肾毒性 、高血压、高尿 125mg bid，2～3月后缓减，共 酸血症（慎用） 6月
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糖皮质激素
原理：免疫抑制剂，非特异性抗炎作用。
适应症
凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示 有明显免疫炎症表现），又无激素使用禁忌症 的肾炎患者均适合使用
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药物及剂型的选择
• 口服糖皮质激素： 泼尼松、可的松、氢化可的松、地塞米松
强的松0.8-1mg/kg/day 泼尼松龙、阿赛松： 用于严重水肿、肝功能损害或泼尼松治疗不佳时。 • 静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、 地塞米松水剂 大剂量甲基强的松龙冲击治疗（只在少数情况下使用）
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（ 二）病理因素
激素依赖或抵抗型：
1．微小病变（MCD） 5％～10％初治耐药，5％后期耐药 2．系膜增生（MSPGN） 。
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激素抵抗型：
1．膜性肾病（MGN） ①原发：大多耐药。 ②继发：部分可缓解，部分耐药。 2．局灶节段性肾小球硬化（FSGS）: 仅29.9%对激素有效 3．膜增生性肾小球肾炎（MPGN）： 激素有效者仅6.9%
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3．苯丁酸氮芥
• 对预防复发，延长缓解期也有肯定的效果。 • 每日0.15～ 0.2mg/kg，连用8周。两次用药间隔
儿童至少1年。
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4．环孢霉素A（CSA ）
• 作用于T细胞早期，抑制白介素2的产生. • 临床上可用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性肾
病综合征（难治性MCD常常有效，对于难治性的 FCSD、膜性肾病、IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球 肾炎也可选用）。
服用（空腹或至少进食前1h或进食后2-3h服用）。 1mg /# 7.5~10mg/d (4~5 mg BID)
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毒副作用
• 肾毒性：一般发生在治疗初期，可逆转。 • 神经毒性：与环孢素类似，发生率较高。避免联合
使用。 • 高血压：常见。 • 高血糖：发生率较CsA高，避免给糖尿病人使用。 • 肿瘤、感染。 • 过敏反应：主要指注射用药引起。
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二、难治性肾病的定义
•激素依赖：应用糖皮质激素治疗有效，但撤药过 程中复发2次或以上（减到一定程度就复发）。 •激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松 1mg/(kg.d)以上达12周以上无效。
（激素敏感：用药8-12W内缓解。）
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难治性肾病的原因
（一）遗传因素 （二）病理因素 （三）医源性因素 (四）其他影响疗效的因素
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（三）医源性因素
激素治疗不规范 ： 初治量小； 疗程不足； 过早、过快减药。
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(四) 影响药物疗效因素：
• • • • • • •
①感染 ②高凝状态，特别是有无肾静脉血栓 ③高脂血症 ④并发药物所致肾小管间质损伤 ⑤病理上属非微小病变，或病理类型发生了转变 ⑥糖皮质激素受体发生了类型、数量或功能的变化 ⑦应用了影响糖皮质激素的药物，如苯妥英钠，利福平， 均可增加激素的廓清
• 新赛斯平、新山地明、田可：25mg / #
5mg/(kg· d)，分2次口服（125mg bid) 2~3个月
后缓慢减量，共半年。
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环孢霉素A 副作用
•
服药期间需监测并维持其血浓度谷值 （100 ~200ng/ml）. • 肝肾毒性 、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增 生等副作用，且停药后易复发。 • 对于有明确肾功能不全、高血压和（或）肾活检 提示已有明显小管间质病变者要慎用。
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3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、
MMF的适应症
难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX
（肝损、骨髓抑制、性腺抑制）、CSA等禁忌 （肝肾毒性 、高血压、高尿酸血症）。 血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用
优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可 以使用。
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病理分型
肾病综合征
微小病变
FSGS
系膜增生型
膜性肾病
膜增生性
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微小病变（1）
• 糖皮质激素为首选药物
– 儿童治疗反应好，有效率90%以上 – 成人治疗反应慢，有效率80%左右 治疗成功的关键：起始剂量足够 诱导时间充分 减药速度缓慢
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微小病变（2）
强的松 1mg/kg/d（<80mg/d），维持8-12W， 有效者逐渐减量，每2-3周减少原用药量的5-10%， 减至每日量10-15mg时，改为隔日顿服，继续减量 至最小有效量，维持6-12个月。 25%长 期缓解 25-30%有 复发，但不 频繁 剩余患者经常 复发，激素依 赖或激素抵抗 力争完全缓解
MMF的用法和副作用
250mg /# 用法：1.5-2g/日，分2次口服(0.5~1mg bid),
3-6个月后逐减（3个月无效停药） 维持6月（剂量不应小于0.75g/d，维持时间 过短则易复发，在停用MMF后可继续应用其它免 疫抑制剂维持）。
毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少。
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MMF
MCD 5/6激素依赖型患者 激素完全撤离 NS
ＦＫ ５０ ６
同CsA，SLE/LN
4-5mg bid
肾毒性、神经毒性（避免 联合CsA)高血压\高血糖 (避免DM)肿瘤、感染。
MMF 抑制增生活跃的 激素、CTX无效者或CSA等禁忌、 少： T、B淋巴细胞 血尿明显或伴血管炎表现者更适宜 白细胞减少、胰腺炎等 0.75-1g bid,3-6月逐减(3个月无 效停药）维持6月 来氟 米特 影响活化淋巴细 原发性肾小球疾病,LN 胞的嘧啶合成、 50mg/d×3天，后改为20mg/d NF-kB激活 肝脏损害（与MTX协同）
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2．单基因病
常涉及一对等位基因，呈明显孟德尔遗传方式 如Alport综合征、先天性NS。 3．多基因病
• 多对基因与环境因素共同作用，遗传方式复杂 • 常见的肾病有：IgAN、LN。
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• 4．染色体病
整染色体或节段数目及结构异常，涉及多 个基因结构或数量的改变，产生复杂的临 床综合征。 如：肾发育不良、马蹄肾、局灶节段肾小 球硬化（FSGS）。
19 MCD+MsPGN
13 MN
临床缓解
Zhao M et al,Zhong Hua Yi Xue Za Zhi 2001May;81(9)s28-31
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MMF
• 适用于难治性肾病综合征 • 疗效与NS病理类型有关 • 一般与激素合用 • 治疗副反应轻微 • 缺乏多中心，大样本的临床研究
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他克莫司（tacrolimus）
普乐可复（ＦＫ５０６）
免疫抑制药理作用
大致和环孢素一样，区别在于环孢素结合于环孢素受体而普乐可 复结合于FK蛋白。
适应症：
基本与CsA一致（用于治疗激素及细胞毒药物无
效的难治性肾病综合征）。 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。
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FK506 剂量
• 起始剂量为0.15 mg/(kg.d)～0.2mg/(kg.d)，分两次