Figure 1 另外，值得一提的是相转移催化剂除了用季胺盐以外，也有利用冠醚的。利用冠醚的相 转移催化剂通常得到的结果比季胺盐的要稍好。
2.4 乙醛甲酸缩合法
作为邻羟基扁桃酸是扁桃酸的重要衍生物之一， 它可以通过取代酚与乙醛甲酸或乙醛甲 酸酯缩合而(如 Scheme 4)[14]。这些方法可以得到 80%左右的收率。此外，除了报道它们的 消旋体外， 也有人尝试利用这种合成法通过不对称合成的方式得到手性的邻羟基扁桃酸， 对 于特定的底物最高可以得到 95%ee[15]。另外，也有人报道过萘酚与乙醛甲酸缩合得到类扁 桃酸[16]。
1. 引 言
扁桃酸(mandelic acid)，又称苦杏仁酸，或α-羟基苯乙酸。它是重要的有机合成中间 体，同时，由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。扁桃酸也 是合成许多抗生素的中间体。另外，由于扁桃酸具有手性分子，其具有光学活性的单体常常 是合成许多手性药物的中间体，因此，它在医药合成中具有广泛的用途[1]。关于扁桃酸的合 成，早期采用的方法主要有两种：一是苯甲醛氰化法，它通过合成的羟基苯乙腈直接水解， 就可以得到扁桃酸[2]；二是苯乙酮衍生法，它通过苯乙酮氯代成α,α—二氯苯乙酮，然后再 水解，便得到产物扁桃酸[3]。早期的这两种方法各有缺点，因而人们一直在探索改进扁桃酸 的合成方法。相转移催化(PTC)是有机化学领域中的一项重要进展，自60年代末提出至今， 已广泛应用于有机合成的许多领域。 A.Merz于1974年报导了用PTC反应合成扁桃酸(Mandelic acid)及其两个同系物，对甲基扁桃酸和对甲氧基扁桃酸。由于此法也适用于其他的取代芳 香醛，因此，利用相转移催化剂催化氯仿对芳香环取代反应得到相应的扁桃酸衍生物，此法 提供了合成扁桃酸同系物的方便路线[4]。此外，也有报道利用Friedel–Crafts法制备手性的扁 桃酸[5-11]。 下面分别介绍上述四种方法：
2. DL 扁桃酸的合成方法
2.1 苯甲醛氰化法
此法，由苯甲醛经过与氰化物反应，得到羟基苯乙腈，然后，将合成的羟基苯乙腈直接 水解，就可以得到扁桃酸。此法主要通过苯甲醛与亚硫酸氢钠加成，再与氰化钠反应，然后 水解得到扁桃酸（如Scheme 1）。另外，苯甲醛也可以与氰化氢加成，然后水解也可以得到 扁桃酸[2]。
O C CH3 X2 X = Cl、Br O C CHX2 1) NaOH 2) H3O+
CHCOOH OH
Scheme 2 值得一提的是，对于该法中的第一步苯乙酮的α—甲基卤代反应，有用Cl2也有用Br2做 o 卤素取代的。用Cl2进行取代反应时，用冰醋酸做催化剂，控制温度不超过60 C，通氯气，此 时溶液变成黄色。 经过处理得到油状催泪液体， 即为氯代中间产物。 收率接近理论值。 最后， 水解得到产物扁桃酸的收率可以达到80%左右。 o 用Br2进行取代反应时，同样，用冰醋酸做催化剂，反应温度不超过20 C，滴加溴单质， 得到粗产品用乙醇重结晶得到无色的固体，即为溴代中间产物。收率73-75%。最后，水解得 到产物扁桃酸的收率可以达到69-83%的范围。
-4-

Hale Waihona Puke The study on the synthesis of DL-mandelic acid
Bin He, Yan Li
Guilin medical college, Guangxi, Guilin, China PRC, 541004 Abstract
OH CHCOOH(R) R OH + OHCCOOH (or OHCCOOR) Cat R OH
Scheme 4
-3-

3 结论
本文总结了 DL 扁桃酸的合成方法， 包括苯甲醛氰化法， 苯乙酮衍生法， 相转移催化法， 乙醛甲酸缩合法。这些方法各有优缺点，其中属后两种方法（相转移催化法以及乙醛甲酸缩 合法）最直接，也是最近研究的热点。随着手性扁桃酸的市场需求不断增加，今后的研究热 点主要集中在找寻到催化效果好的手性催化剂 （包括手性 PTC 或手性 Lewis） 应用到不对称 的扁桃酸合成中。
H3 O+
CHO
+
CHCl3
PTC NaOH
CHCOOH OH
Scheme 3
-2-

反应过程，即在非手性季胺盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与氢氧化钠作用，生成三氯甲 基碳负离子，被相转移催化剂转移到有机相中，在有机相中产生活泼中间体二氯卡宾，二氯 卡宾对苯甲醛的羰基进行加成，加成产物经过重排，水解得到扁桃酸（Figure 1）[13]。

DL 扁桃酸的合成
何彬 1，李燕 1
1
桂林医学院, （541004）
E-mail（binhe@）
摘 要： 本文归纳并介绍了目前消旋扁桃酸的合成方法。 这些方法包括 （1） 苯甲醛氰化法； （2）苯乙酮衍生法；（3）相转移催化法；（4）乙醛甲酸缩合法。这些方法各有千秋，其 中后两种方法是目前研究得比较多的方法。 关键词：DL 扁桃酸，苦杏仁酸，α-羟基苯乙酸，相转移催化，季胺盐
2.2 苯乙酮衍生法
此法是通过苯乙酮的α甲基被两个卤素取代，然后水解得到扁桃酸盐，最后，用稀酸处 理得到扁桃酸（如Scheme 2）[3]。虽然它有三步反应，但每一步的收率都很高。该路线存在 的闻题是每一步使用的溶剂量大，产品的质量(外观及含量)不高，产品的成本降不下来。为 此，有些报道集中在溶剂的回收套用，产品及中间体的纯化，以及产品的提取与纯化等方面 进行了深入的研究，使之更贴近工业化要求，达到降低成本，提高效益的目的。
-1-

CHO
NaHSO3 NaCN
1) NaOH CHCN OH 2) H3O+
CHCOOH OH
Scheme 1 该法后处理用到的苯及乙醚不同溶剂时，得到的收率几乎是一致的。最后，总的收率只 有50%左右。关于此类的报道较多，但由于苯甲醛衍生物很容易发生安息香反应，存在产率 低、产品纯度低、难以纯化等缺点，而且使用了剧毒的氰化物，操作不方便，且对环境有较 大的污染，已逐渐被淘汰。
2.3 相转移催化法
相转移催化法（PTC 法），这是目前常用的较新方法（如 Scheme 3）。该法反应条件 温和，操作简单，催化剂一般情况可以循环使用[4]。另外，如果用手性的相转移催化剂催化， 可以得到单一对映异构体的扁桃酸[12]。目前，大多数的手性扁桃酸是通过生物合成法得到 的，而且，通常只能得到 R 构型的扁桃酸。用化学合成法制备手性扁桃酸的报道相对很少。 较多的报道集中在扁桃酸的外消旋体产物的制备， 而在这些报道中常用到的相转移催化剂为 非手性的季胺盐。
参考文献
[1] For reviews see: Coppola, G. M.; Schuster, H. F. Mandelic Acid. In α-Hydroxy acids in Enantioselective Syntheses; VCH: Weinheim, 1997, 137, 165. [2] Corson, B. B. Org.Syn. 1941, 21(1), 336. [3] Aaron, JG．Org. Syn. 1955, 36(3), 538. [4] (a)张国敏, 郭玉申, 祝虹, 《武汉大学学报（自然科学版）》1990 , 1, 124; (b) 吴百乐, 路亦景, 《应用 化学》1990, 7(3), 64. (c) Mezz. A. Synthesis, 1974, 10, 724. [5] Bigi, F.; Casiraghi, G.; Casnati, G.; Sartori, G.; Gasparri, Fava, G.; Belicchi, M. F. J. Org. Chem. 1985, 50, 5018. [6] (a) Ishii, A.; Mikami, K. J. Fluorine Chem. 1999, 97, 51.(b) Soloshonok, V. A.; Mikami, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 1597. [7] Erker, V. G.; van der Zeijden, A. A. H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 517. [8] (a) Gathergood, N.; Zhuang, W.; Jørgensen, K. A. J. Am.Chem. Soc. 2000, 122, 12517. (b) Zhuang, W.; Gathergood,N.; Hazell, R. G.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 1009. [9] Corma, A.; Garcis, H.; Moussaif, A.; Sabater, M. J.; Zniber, R.; Redouane, A. Chem. Commun. 2002, 1058. [10] Juhl, K.; Gathergood, N.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun. 2000, 2211. [11] Gothelf, A. S.; Hansen, T.; Jørgensen, K. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 854. [12] 宓爱巧, 楼荣良, 蒋耀忠,《合成化学》1996, 4(1), 13． [13] (a) 李哓如，陈帅华，张剑锋等 《合成化学》 2001，9(3), 241; (b) 张国敏，郭玉申，祝虹, 《武汉 大学学报》1990，1, 124. [14] (a) Hoefnagel, A. J.; Peters, J. A.; van Bekkum, H. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 242. (b) Hoefnagel, A. J.; Peters, J. A.; van Bekkum, H. Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1996, 115, 353. (c) Horeau, A.; Kagan, H. B.; Vigneron, J. P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1968, 3795. (d) Whitesell, J. K.; Deyo, D.; Bhattacharya, A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 802. (e) Tanaka, K.; Mori, A.; Inoue, S. J. Org. Chem. 1990, 55, 181. (f) Seebach, D.; Jaeschke, G.; Gottwald, K.; Matsuda, K.; Formisano, R.; Chaplin, D. A.; Breuning, M.; Bringmann, G. Tetrahedron 1997, 53, 7539. (g) Carpentier, J.-F.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1083. (h) Kirschning, A.; Draeger, G.; Jung, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 253. (i) Bigi, F.; Bocelli, G.; Maggi, R.; Sartori, G. J. Org. Chem. 1999, 64, 5004; and references herein. [15] Jorgensen, K. A. Synthesis 2003, 7, 1117. [16] Makoto, Y.; Hirotaka, O.; etc al; Synthesis 2004, 3, 341.