毒性机制
化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
与靶分子相互作用
②
毒
性 细胞功能失调、损伤
③ 细胞修复功能失调
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毒性机制
第一节一般毒作用机制 第二节外源化学物的增毒与终毒物的形成 第三节 终毒物与靶分子的反应 第四节 细胞功能障碍与毒性
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(1)脂质过氧化损害：
☆脂质过氧化(lipid peroxidation) ：指主要由自由基 引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用，对生物膜具有 强烈的破坏作用。
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脂质过氧化
A.自由基的形成与脂质过氧化的关系
①启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个氢的 化合物所启动。OH·是最重要的脂质过氧化的诱导物。
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（3）核酸的氧化损伤：
DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。DNA链断 裂后，有下列途径产生突变： ①DNA链断裂造成部分碱基的缺失； ②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种酶可 以辨别DNA内异常，并通过切割、再合成、重合等途径使 之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达到修复的要求， 可能造成被修复的DNA碱基的错误掺入和错误编码； ③可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。
正常机体内存在DNA的修复机制，但随着年龄的增长， 这种修复能力下降导致DNA的错误累积，最终细胞衰老死 亡。
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（3）核酸的氧化损伤：
A．碱基损伤
活性氧攻击DNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的C8，嘧啶 的C5与C6双键。其可能的机制为： ①氧自由基直接作用于双键部位，使之获得一个加合基 而改变其结构。 ②·OH使脱氧核苷脱嘌呤，即自由基可使DNA链上出现无 嘌呤或无嘧啶部位。 ③·OH可以自动从胸嘧啶的甲基中除去H原子。
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（2）蛋白质的氧化损伤
A．机制：
①对脂肪族氨基酸氧化损伤，形成C-中心自由基 ②芳香族氨基酸常形成羟基衍生物，即在苯环或在酪氨
酸处交联成二聚体
③由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系的 蛋白质反应。
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（3）核酸的氧化损伤：
B．DNA链断裂： ①·OH对DNA的攻击，主要针对DNA分子中的核糖部分， 可能的位置在DNA分子中核糖的3’和4’碳位上，造 成DNA链的断裂。 ②自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经修复酶 切除，可产生类似的单链断裂。 ③氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，激活核 酸酶，导致DNA链的断裂。
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（3）蛋白质的氧化损伤
B．后果
氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解与 断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的 种类。
对蛋白质影响表现在二个方面：直接作用 间接作用
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（3）核酸的氧化损伤：
自由基对DNA氧化损伤的机理是可以使DNA的 碱基和脱氧核糖发生化学变化，引起碱基改变、破 坏或脱落和DNA核酸链中的单链和双链断裂。
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B．脂质过氧化的后果：
①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 ②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害
的是一些不饱和醛类。 ③对DNA影响：
一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基， 特别是鸟嘌呤碱基的氧化；
一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合 方式导致DNA链断裂和交联。 ④对低密度脂蛋白(LDL)的作用。
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概念
＆终毒物（ultimate toxicant）外源化学物可直接与内
源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
（1）原化学物
（2）代谢物
（3）活性氧、活性氮 （4）内源性分子
间接毒物 是指需要经过代谢转化才能发挥毒性作用的
物质，经活化可改变机体的生理、生化特性，从而改 变机体的微环境结构，对机体造成不良影响。
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三、与生物大分子的结合
非共价结合与共价结合 1.与蛋白质共价结合 2.与核酸分子共价结合 3.与谷胱甘肽结合
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第二节 外源化学物的增毒与终毒物的形成
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用 位点的浓度及持续时间。
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1.化学物质对生物膜的损害： （1）化学物质对生物膜通透性的影响：
膜蛋白质
（2）化学物质对生物膜流动性的影响：
（3）化学物质对生物膜上蛋白质的影响：
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二、化学物与受体的相互作用
2.化学物质对生物大分子的氧化损伤： （1）脂质过氧化作用及其损害： （2）蛋白质的氧化损害： （3）DNA的氧化损害：
②发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使 反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不变，一 种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基团。去氢后 的碳原子形成中心自由基(L·)。与脂质过氧化反应关系最重要的 是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。
③终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止， 消除自由基。
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第一节 一般毒物转
运和生物转化，化学物质本身或其代谢产 物与生物大分子或者靶部位相互作用，产 生不良或有害的生物学效应，超过机体自 身的解毒、修复功能。
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化学物质对机体的损害作用——主要取决于化学 物质与机体的接触途径、与靶分子的相互作用和 机体对损害作用的反应。
中毒表现：直接与靶分子反应； 对生物学环境产生有害的影响；
使得分子、细胞器、细胞或器官等功能失调， 从而导致毒效应。
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一、直接损伤
直接毒物 某些毒物质与机体接触或者进入机体后， 直接与机体的重要部位接触，产生毒性作用。
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二、化学物与受体的相互作用