PDE（Permitted Daily Exposure）
每日允许暴露量 指药物中残留溶剂每日可接受的最大摄入量
• 认为这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂。 •因此，若日摄入总量未知或未定，可采用这种方法。 •若处方中的所有辅料及原料药都符合限度，则这些组分可按任意比例使用。 •只要日摄入总量不超过 10g，就无须进一步计算。
• 对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。3类溶剂的PDE为每天50mg或 50mg以上
LIMITS 残留溶剂的限度
• ICH Q3C（R6）与《中国药典》（2015年）的对比
Ⅰ类溶剂限度
ICH Q3C（R6）与ChP 2015 四部 0861 中的Ⅰ类溶剂，种类与限度均一致 注意：1,1,1-三氯乙烷：限度高，但是属于Ⅰ类溶剂。
– 2、异丙基苯（Ⅲ类 → Ⅱ类）
CALCULATED 残留溶剂限度计算与检测 DETECTED
• ICH Q3C（R6）提供计算方法 • 采用气相色谱法或干燥失重测定法进行检测
残留溶剂限度计算
• 残留溶剂限度是如何计算的？
浓
度
（ppm）
1000
剂
PDE（mg / day） 量（g / day）
组分 原料药 辅料1 辅料2
制剂
在处方中的量 0.3g 0.9g 3.8g 5.0g
乙腈的含量 800ppm 400ppm 800ppm 728ppm
日暴露量 0.24mg 0.36mg 3.04mg 3.64mg
超限（410ppm）
超限（410ppm）
合格（低于4.1mg/day）
残留溶剂的检测方法
ICH Q3C 分享与交流 ICH Q3C（R6） 杂质：残留溶剂的指导原则 培训师：XR.Kong
参考资料 • ICH Q3C（R6）
– 2016年10月发布
• ChP 2015 Part4 0861
– 2015年12月实施
DEFINED 残留溶剂定义与分类
• ICH Q3C（R6）对残留溶剂的定义、研究目的以及分 类
残留溶剂的定义
• 定义：在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发 性化合物。
– 这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的 性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。
• 控制目的：由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以 符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。
• 气相色谱法（GC）
–GC为推荐使用的方法 –参见《中国药典》2015年版 四部 通则0861 残留溶剂测定法
• 干燥失重测定法
–当仅存在Ⅲ类溶剂时，可以采用该法
残留溶剂报告
•仅可能存在Ⅲ类溶剂——干燥失重小于0.5%。 •仅可能存在Ⅱ类溶剂——全部低于限度。 •仅可能存在Ⅱ类溶剂和Ⅲ类溶剂——残留的Ⅱ类溶剂低于限度，残留的Ⅲ类溶剂 低于0.5% •如果可能存在Ⅰ类溶剂，应进行鉴定并定量。 •如果Ⅱ类溶剂高于限度或Ⅲ类溶剂高于0.5%——应对其进行鉴定和定量。
“可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步生产工艺、用经验证的工艺不能 一致地除尽的溶剂。
谢谢
THANK YOU
Ⅱ类溶剂限度
• 关注点
– 1、异丙基苯（5000ppm → 70 ppm，Ⅲ类 → Ⅱ类） – 2、甲基异丁基酮（5000ppm → 4500 ppm，Ⅲ类 → Ⅱ类）
Ⅲ类溶剂限度
• 限度 – Ⅲ类溶剂的限度均为5000ppm（0.5%）
• 关注点 – M），规定 为320ppm（0.032%）
残留溶剂分类
• ICH Q3C（R6）中，将溶剂分为三类： – Ⅰ类：应避免的溶剂
• 已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物。
– Ⅱ类：应限制的溶剂
• 非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂。可能有 其他严重但可逆的毒性的溶剂。
– Ⅲ类：低潜在毒性的溶剂
eg.乙腈的限度计算： 10001（04g.（1/ mdagy/）day） 410 ppm
残留溶剂限度计算
• 原料药残留溶剂量能否超过限度？
– 若制剂的给药剂量超过 10g/day – 若原料、辅料中残留溶剂量超过限度
• 将制剂各成分所含的残留溶剂累加，每天的溶剂总量应低于PDE给定的值。
超限（410ppm）