氯膦酸二钠(固令）是第一个证明可以缓解 乳腺癌骨转移疼痛和延缓SRE发生
固令是目前唯一证明可以降低骨转移，延 长乳腺癌患者生存的双膦酸盐 给药方便，长期应用安全性好


双膦酸盐的作用（以乳腺癌为例）

治疗高钙血症
治疗骨转移
维持骨矿密度 预防转移？
唑来膦酸同帕米膦酸对比 治疗肿瘤高钙血症
Lung & bronchus 12%
Pancreas Colon & rectum Ovary 2% 11%
4%
6% 2% 4%
Uterine corpus
Urinary bladder Non-Hodgkin’s lymphoma All others
4%
2% 21%
22%
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2002 50:16.
376 366 .186
0.91 1.57 .102
0.799 — .025
P值
SWOG S0308:双膦酸盐用于治疗 骨转移性乳腺癌 PI: S. Rivkin
乳腺癌患者骨转移
伊班膦酸
唑来膦酸
50 mg po /天
主要终点: N=488
4 mg IV 月
第一次SRE的时间
目前的共识：
P Major et al, JCO 19 2001
Zoled Zoled
帕米膦酸减轻骨转移疼痛

单次剂量的帕米膦酸减轻50% 乳腺癌骨 转移患者的疼痛
(Hacking et al, 1991)

每 4周 90 mg帕米膦酸减轻疼痛的疗效
优于低剂量 (Glover et al, 1994)
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
肿瘤骨转移很常见
5-year world prevalence, thousands1 Incidence of bone metastases Median survival, in cancers2 months2
Myeloma Renal Melanoma Bladder Thyroid Lung Breast Prostate
死亡率
3% Esophagus
33% Lung & bronchus
5% Pancreas
Lung & bronchus 16%
Pancreas Kidney & renal pelvis 2% 3%
3% Liver & intrahepatic bile duct
3% Stomach 10% Colon & rectum 11% Prostate 3% Urinary bladder 4% Leukemia 5% Non-Hodgkin’s lymphoma
双膦酸盐治疗肿瘤 骨转移
中国医学科学院 肿瘤医院 中国协和医科大学
肿瘤流行病学
Leading causeΒιβλιοθήκη of death in 2001
Percentage of Total Deaths, US
心脏疾病 癌症 脑血管疾病
31,0 23,2 6,8 4,8 4,2 3,9 2,8 1,3 1,1 1,1
世界范围发病率前五位癌症-2000
In Thousands
1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0 Male Female Total
Summary:
Top 5 cancer incidence: Lung cancer: 1,239,000 Breast cancer: 1,053,000
双膦酸盐
TGF- b from bone matrix
OPG
Bone matrix
破骨细胞
双膦酸盐体外活性
伊替膦酸盐
氯膦酸盐 帕米膦酸盐 阿仑膦酸盐
（Etidronate）
（Clodronate） （Pamidronate） （Alendronate）
1
10 100 10000
伊班膦酸盐
唑来膦酸盐
（Ibandronate）
（Zoledronate）
50000
100000
双膦酸盐据作用机制分为两类
双 膦 酸 盐
含氮双膦酸盐
*Not metabolised
*Inhibit protein prenylation *Not anti-inflammatory *Cause secondary apoptosis NH2 (CH2)3 O=P - C - P=O OO-
Zol 4 mg Pam 90 mg
47%
0.7
Proportion with SRE 0.6
49% 44% 43% 42%
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
47% 44%
46%
MM
BCC
BCH
Total
Stratum
MM = Multiple myeloma; BCC = Breast cancer, chemotherapy; BCH = Breast cancer, hormonal therapy.
慢性阻塞性肺疾病
事故 肺炎 & 流感 糖尿病 自杀 肾炎 肝硬化
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2001:51;15-36.
2002年男性常见肿瘤
发病率
Melanoma of skin Oral cavity & pharynx 4% 3%
各种双膦酸盐药物疗效近似！
双膦酸盐的应用
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛
骨痛缓解 骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗、放疗 内分泌治疗
化疗
内分泌 治疗
化疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期服用
维持治疗 止痛治疗 早期治疗
亚洲新发癌症患者数-1990
X1000
350
Summary:
Gastric cancer Liver cancer Lung cancer Colorectal Cancer
300 250 200 150 100 50 0
China has the largest cancer patients Gastric Cancer: 300,000 Liver cancer: Lung Cancer: 236,000 229,000
Colorectal cancer:
944,000 Gastric cancer: 876,000 Liver cancer:
Lung Cancer Breast Cancer Colorectal Cancer Gastric Cancer Liver Cancer
564,000
Parkin DM et al, Estimating the world cancer burden: Globocan 2000: int. J. Cancer:94,153-156(2001)
144 480 533 1,000 475 1,394 3,860 1,555
95 - 100 20 - 25 14 - 45 40 60 30 - 40 65 - 75 65 - 75
24 12 6 6-9 48 7 24 36
更多溶骨
1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.
唑来膦酸对比帕米膦酸治疗 乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移
Rosen LS et al, Cancer 98: 1735-1744, 2003 乳腺癌亚组：24个月效果数据
SRE 比例 % 唑来膦酸 4 mg 帕米膦酸 90 mg SRE 中位 时间 （天） 中位 骨患病率 多 事件分析, 危险比
46 49 .189
更多成骨
骨转移的并发症


疼痛 病理性骨折 脊髓压迫
高钙血症 骨转移相关并发症占进展 期乳腺癌住院费用的63% (Coleman, Cancer 80:1588-1594, 1997)


骨相关事件对患者生活质量影响

骨痛
WHO统计全世界每天400万人受折磨

病理性骨折 明显影响生存时间，60%永久性活动 受阻，严重影响心理健康 高钙血症 脊髓压迫 严重时刻危及生命，发生率较低 出现相应神经症状
287 例 治疗: 随机分为帕米膦酸90 mg或唑来膦酸4 mg 或唑来膦酸8 mg 结果: Z4 Z8 Pam 第10天完全缓解率 88% 87% 70% 中位缓解时间（天） 32 43 18 days
病例数:
P Major et al, JCO 19 2001
唑来膦酸对比帕米膦酸 治疗肿瘤高钙血症
不含氮双膦酸盐
*Metabolised to AppCp-type metabolites *Do not inhibit protein prenylation *Anti-inflammatory action *Directly apoptotic O- Cl OO=P - C - P=O O- Cl O-
Breast cancer
CRC:
Breast Cancer:
116,000
61,000
China
Japan
South Asia
Western Asia
Parkin DM etal, Estimating of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990: int. J. Cancer:80,827-841(1999)