实验一 阿司匹林（Aspirin ）的合成一、目的要求1. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。

2. 掌握酯化反应的原理及基本操作。

3. 进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。

4. 了解阿司匹林中杂质的来源及鉴别方法。

二、实验原理早在1875年就已发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道的刺激性较大。

1898年德国Bayer 公司的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低，临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。

近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。

阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点135~140°C ，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：OHCOOHOAcCOOHAc 2OHOAc三、实验方法（一）化学试剂规格及用量原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 药用 5g 0.036 1 醋酐 CP 10mL 0.106 3 蒸馏水 适量 浓硫酸 CP 10滴 反应温度85-95°C原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸醋酐蒸馏水对甲苯磺酸药用CPCP5 g7 mL适量0.4g0.0360.072120.015反应温度80-85°C 20min原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸药用5g 0.036 1醋酐CP 7mL 0.072 2蒸馏水适量维生素C CP 0.2g反应温度75-80°C 20min原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸药用5g 0.036 1醋酐CP 7mL 0.072 2蒸馏水适量碘CP 0.05g 0.0039反应温度80-85°C 30min（二）实验操作1. 酯化反应于100mL的三口瓶中，放入水杨酸，醋酐，然后加入催化剂，磁力搅拌使水杨酸溶解，油浴加热至合适的温度，反应适当的时间。

然后移去热源，使其冷却至室温。

缓慢加入50mL蒸馏水以破环过量的醋酐，然后将其缓慢地倒入100mL 蒸馏水中，并将该溶液放入冰浴中冷却。

待冷却充分后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。

2. 纯化处理阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液60 mL，搅拌到没有二氧化碳气体放出为止，滤除不溶的固体并用少量水洗涤。

另取150 mL烧杯一只，放入浓盐酸9 mL和水25 mL，将得到的滤液慢慢地分几次到入烧杯中，边倒边搅拌。

阿司匹林从溶液中析出。

将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体并用冷水洗涤，抽紧压干固体，得到阿司匹林粗品。

3. 精制将所得的阿司匹林放入50 mL起茄形瓶中，加入少量的热的乙酸乙酯或75%的乙醇，在蒸气浴上缓缓的加热直至固体溶解，冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得到阿司匹林精品。

（三）水杨酸限量检查取两支干净试管，分别放入少量的水杨酸和阿司匹林精品。

放入1 mL乙醇溶解后，分别在每支试管中加入几滴10%三氯化铁溶液，盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。

（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

四、思考题1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？2. 通过查阅文献列举出5种制备阿司匹林的催化剂。

3. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？5. 药典中规定，成品阿司匹林中要检测水杨酸的量，为什么？本实验中采用什么方法测定水杨酸？原理如何？实验二 苯乐来 (Benorylate) 的合成一、目的要求1. 掌握Schotten-Baumann 酯化反应的原理及基本操作。

2. 熟悉反应中产生有害气体的吸收方法，学习无水操作的技能。

3. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

二、实验原理由于阿司匹林结构中有游离的羧基（pK a 3.49），在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血，为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能团羧基和邻位酚羟基进行结构修饰。

扑炎痛为一种新型的解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛的功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。

适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。

mp.174~178°C ，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路线如下：O OO OHNCOOH OCOCH 3HONHCOCH 3SOCl 2COClOCOCH3SO NaOH 2NaONHCOCH 3COCl OCOCH 3HONHCOCH 3DMF三、 实验方法（一）化学试剂规格及用量原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g 0.05 1氯化亚砜CP 7mL 0.05 1二甲基甲酰胺CP 5mL扑热息痛药用9g 0.57 1.13氢氧化钠CP 3.3g 0.078 1.55（二）实验操作1. 乙酰水杨酰氯的制备在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）的100 mL三口烧瓶中，加入沸石，阿司匹林9g，0-5°C下加入氯化亚砜7mL，滴加DMF 5mL，置油浴上缓慢加热，约在50分钟左右升至75°C，于70-75°C继续搅拌2小时至无气体逸出。

反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜后，冷却，得乙酰水杨酰氯，密封备用。

2. 苯乐来的制备另在有装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三口瓶中，加入扑热息痛9 g，水50 mL，搅拌并于10-15°C缓慢加入5%氢氧化钠液50 mL，使扑热息痛全部溶解，加入5%的PEG1000，冰浴降温至8-12°C，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液（约20分钟滴毕），调节pH 9-10，于20-25°C搅拌1.5-2小时。

反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。

3. 精制取粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，加入10倍量（W/V）95%乙醇重结晶，加热溶解。

稍冷，加入活性炭脱色（用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热过滤。

将滤液转移至烧瓶中，自然冷却，待结晶完全析出后抽滤，压干。

计算收率。

（三）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

四、思考题1. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？应注意哪些事项？2.苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。

实验三 外消旋α－苯乙胺的拆分一、实验目的1.掌握外消旋体拆分的基本方法及在药物合成中的意义。

2.进一步了解苯乙胺类肾上腺素能激动剂的理化性质。

3.学习通过分步结晶法进行分离的方法。

二、实验原理肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。

主要用于治疗事故性心脏骤停和过敏性休克等症。

随着该类药物的进一步研究，逐渐认识到苯乙胺为该类药物的基本结构，进而发现了一系列对α－受体和β－受体具有较高选择性、性质稳定、作用强的类似物。

由于手性药物消旋体中两种光学异构体具有不同的药理特性，因此，对此类外消旋体化合物通过手性试剂进行拆分得到单一构型的化合物有非常重要的意义。

CHNH2 CH3COOHCOOHH OHHO HH NH3CH3C6H5H3N HCH3C6H5COOHCOOHH OHHO HCOOHCOOHH OHHO HOHOHH NH2CH3C6H5H2N HCH3C6H5COOHCOOHH OHHO HCOOHCOOHH OHHO H(R)-(+)-α-苯乙胺(S)-(-)-α-苯乙胺三、实验方法（一）化学试剂规格及用量（二）实验操作1.分步结晶在盛有50 mL甲醇的锥形瓶中，加入3.8g L-(＋)-酒石酸，搅拌并加热至60°C 使其溶解，然后小心地溶入3.0 g α－苯乙胺，溶解后于室温下放置24 h，即析出白色棱柱状晶体。

抽滤，并用少量冷甲醇洗涤，干燥后得(＋)-酒石酸－(－)-α－苯胺盐，称量并计算产率。

2.胺的分离(1)(－)-α－苯乙胺的制备将上述得到的晶体溶于10 mL水中，加入2 mL 50%氢氧化钠，待固体溶解后，将溶液转入分液漏斗中，每次用10 mL乙醚萃取三次。

合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。

水层倒入指定容器中回收(＋)-酒石酸。

将干燥后的醚溶液直接转移到一事先称重的圆底烧瓶中，减压蒸出乙醚，称量烧瓶即可算出(－)-α－苯乙胺的质量。

测定(－)-α－苯乙胺的旋光度，并计算其光学纯度。

（2）(＋)-α－苯乙胺的制备将上步析出(＋)-酒石酸－(－)-α－苯胺盐的母液浓缩，在水浴上蒸出甲醇，残留物呈白色固体，用2 mL 50%氢氧化钠，待固体溶解后，将溶液转入分液漏斗中，每次用10 m L乙醚萃取三次。

合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。

蒸去乙醚，减压蒸馏，收集85-86°C（2.8 kPa）的馏分，即得(＋)-α－苯乙胺的粗品。

将粗胺溶于乙醇中，加热沸腾，然后加入硫酸－乙醇溶液。

得白色片状的(＋)-α－苯乙胺硫酸盐。

过滤后，浓缩母液，将浓缩后得的结晶与前步结晶合并，溶于热水，沸腾后加入丙酮至刚好浑浊。

冷却得白色针状结晶。

结晶在用50%氢氧化钠溶解，用乙醚提取3次，干燥，蒸出乙醚，减压蒸出无色透明的油状物(＋)-α－苯乙胺的粗品。

（3）旋光度的测定将所得的化合物测定旋光度并计算比旋光度。

(S)－(－)－α－苯乙胺的比旋光度为-39.5°；(R)－(＋)－α－苯乙胺的比旋光度为＋39.5°。

计算所得化合物的光学纯度。

四. 思考题1.说明本实验拆分外消旋α－苯乙胺的机理。

2.结合药物化学的知识举例说明外消旋体拆分的意义。

3. 写出手性化合物拆分的几种方法。

实验四、设计型实验----苯佐卡因的合成按照合成药物化学研究的常规步骤，使用Internet、学术期刊和书籍等信息手段，独立查阅相关文献，确定目标化合物的合成路线，设计操作方案，经论证其可行性后，进行操作，通过反应结果比较各个方案的优缺点，讨论反应的主要影响因素。

并完成目标化合物的合成与纯度检查。

本实验以对硝基甲苯为主要原料，通过方案论证、优化进行实验。

苯佐卡因为麻醉药，因不溶于水，故不能作浸润麻醉等。

多配成5％～10％软膏或撒布剂用于创伤、烧伤、皮肤擦裂等以止痛止痒。

苯佐卡因白色结晶粉末；无臭，味微苦，随后有麻痺感；遇光色渐变黄；熔点为88-90°C；在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中极微溶解，在稀酸中溶解。