内质网路径细胞凋亡相关因子93期7班朱秋霞 指导教师：石玉秀【摘要】死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路 ，近来研究 发现内质网也参与细胞凋亡，是一条新的细胞凋亡信号传导通路，这一信号传导通路包括内质 网应激反应(endoplasmic reticulum stress ， ERS), Ca 离子信号，Bcl-2家族以及各种凋亡 相关因子的参与，可以活化 Caspase-12,继而引起Caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡。
神经系统的很多疾病也与内质网途径的凋亡有关。
本文对该凋亡途径的细胞凋亡相关因子及其相关神经疾病作了简要综述。
【abstract 】Death receptor activation and mitochondrial classic apoptotic signaling pathway, recently found that is also involvedin apoptosis, is a new apoptosis signaling pathway, includingendoplasmic reticulum stress, CaT signal, Bcl-2 family,as the in volveme nt of a variety of apop tosis-related factors can be activated Caspase-12, and subsequently the Caspase cascade, ultimately leading Many diseases of the n ervous system and the endopl asmic reticulum p athway of apop tosis. This paper, the apop tosis p athway of apop tosis related factors and related n eurological diseases are briefly reviewed.【关键词】 内质网；细胞凋亡；神经疾病【key words 】endoplasmic reticulum, apoptosis, neurological diseases内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所，同时也是C 孑+的主要储存库。
胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。
大的膜结构，在细胞内提供了一个宽广的分子组装、反应平台关键作用。
最近的研究表明内质网也是细胞凋亡调节中的重要环节之一。
亡是不同于受体介导或线粒体介导DNA 损伤的另一种新的细胞凋亡途径。
一、 内质网和细胞凋亡(一)内质网应激引起的细胞凋亡当机体细胞受到缺氧、饥饿、钙代谢紊乱、自由基侵袭及药物等应激原的刺激时，内质 网腔内未折叠蛋白增多或钙失衡， 可引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress , ERS), 细胞对内质网应激会产生未叠蛋白反(unfolded protein response ，UPR)和内质网超载反应 (ER overload response ， EOR 来降低蛋白质的合成，促进蛋白质的正确折叠，但同时过度 的应激也激活了相应的凋亡分子 ，促使细胞凋亡。
1. 未叠蛋白反(unfolded protein response ， UPR 和细胞凋亡UPR 是由一个内质网分子伴侣 GRP7y BIP 和3个ER 应激感受蛋白所介导的，分别是PERK(PKR-like ER kinase) , ATF6(activatingtranscription factor 6)和 IRE1(inositol -requiring enzyme-1) .无 ERS 时，PERK ATF6 IRE1 分别与分子伴侣 GRP78/BIP 结合，处于无活性状态，ERS 存在时，未折叠蛋白在内质网内堆积使 GRP78/BIP 从3种跨膜蛋白上解离，转而去结合未折叠蛋白.解离后的感受蛋白被活化并启动 UPR UPR 可以保护由ERS 所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的 转录激damageis mediated by two theendoplasmic reticulumpathway, this signaling as well to apoptosis. 内质网在维持细 内质网有着巨 ,使之在多种信号调控中起到 内质网相关细胞凋活、内质网相关性降解(ER-associated degmdation)，促进内质网对蓄积在内的错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细胞的正常功能并使之存活。
PERK ATF-6以及IRE-l信号不仅能够启动ERS的生存途径，严重或长时间的ERS损伤了 ER 的功能时，这3个信号通路同样能够启动由ERS 所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡，以去除受损伤的细胞.目前认为， ERS 可能通过下列途径诱导凋亡： CCAA Z 增强子结合蛋白同源蛋白 (CCAAT ／enhancer-binding protein-homologous protein ,CHOP ) ／ GADD153(growth arrest/DNA damage-inducible protein 153)基因的激活转录； C-Jun 氨 基酸末端激酶(C-Jun N-terminal kinase, JNK)的激活通路；ER 特有的Caspase -12的激活。
(1) CHOP / GADD15基因的激活转录 CHO 产GADD15内质网应激特异的转录因子，CHOP 属于转录因子CCAAT /增强子结合蛋白(C/Enhancer Binding Protein )家族，常与该家族的其他成员形成二聚体 ,正常情下，CHOP 几乎无表达。
ERS 寸，IRE1、PERK 和ATF6勺活化均能促进 CHOP 的大量产生。
内质网应激反应 时，跨膜蛋白IRE1和ATFG 活化，其胞浆部份进入核内， 与ER 阪应元件(ER stress response element , ERSE 结合，启动CHO 转录与表达，继而促进凋亡。
PERK/elF2 a 下游的转录因子 ATF4可与CHO 启动子上的AAR 域结合，也诱导 CHO 的表达，而且PERK/elF2 a /ATF4是CHO 表 达所必需的。
McCullough 等［1］证实CHO 表达的增加下调抗凋亡蛋白 Bcl-2的表达，减少细胞内的谷胱甘肽和促进反应性氧中介物 (ROIs)的生成，从而引起细胞凋亡。
研究表明CHO 基 因敲除可增强细胞抗 ERS 所致凋亡的能力，相反， CHO 过度表达的细胞对ER 新致凋亡更敏 感，提示CHO 在ERS 诱导的细胞凋亡发挥促凋亡作用。
(2) C-Jun 氨基酸末端激酶 ( C-Jun N-terminal kinase 应激条件下，活化的IRE-1招募C-JUN 氨基末端激酶 肿瘤坏死因子受体相关因子 2( TNF receptor-associated 胞凋亡信号激酶 1 (apoptosis signal-regulating 三聚体，随后激活JNK,诱导细胞凋亡［2］。
还原型的硫氧还蛋白 ( thioredoxin ，TRX) 子在内质网应激中的保护作用引起关注。
研究发现protein) 是位于内质网内的TRX!关蛋白家族新成员，能抗内质网应激诱导的凋亡(3) Caspase-12 的激活：Caspase-12定位于EF 内质网胞质面上，以前体形式存在，仅在ERS 刺激下活化 质网向胞质的移位 ，对非内质网凋亡刺激均无反应。
内质网应激时 ， caspase-12列几种途径被激活：一 .IRE-1和肿瘤坏死因子受体相关因子2 (tumor necrosis factor receptor-associated factor-2, TRAF-2 ) 形成复合物，导致 TRAF-2从其 Caspase-12 前体 形成的复合物上解离，激活caspase-12。
二.Ca 依赖的calpain 活化：钙调蛋白分解酶 (calpain)是一种Ca 2+依赖性的半胱氨酸蛋白酶。
当cf 从内质网中被释放入细胞质后会激活内质网附近的 calpain ， 它可以作用于 caspase-12 使之活化并释放入细胞质［4］ 。
三 . Caspase-7ER 转位：ER 刮起caspase-7移位至内质网表面，与 caspase-12形成复合物并切割 procaspase-12 ，破坏了膜与 caspase-12 的联系，使之活化并释放于细胞质［5］。
Caspase-12 激活后 ， caspase-12 通过激活其下游的 caspase-9， 接着激活细胞凋亡的执行分子 caspase-3， 而导致细胞的凋亡 ［6］。
最近有研究表明 caspase-4 也参与内质网应激所致的细胞凋亡反应 ，caspase-4 与 caspase-l2 高度同源，主要位于人类内质网中，其作用类似于2.内质网超载反应(ER ovedoad response , EOR 引起的细胞， JNK) 的激活通路( C-Jun N-terminal kinase,JNK) 和 factor 2 ，TRAF2),TRAF2 激活细 kinase ,ASK1) , 并形 IRE-1/TRAF2 /ASK1 与ASK1结合抑制ASK 活化,因此TRX 相关分 ,TMX(transmembrane TRX-related[3] 。
, 发生自内 可以通过下 caspase-l2 。
凋亡未叠蛋白反(unfolded protein response , UPR)可以促进蛋白质的正确折叠，正确折叠的蛋白在ER过度蓄积则通过激活核因子(NF)- K B而引发EOR EORI一个相对独立的转导信号通路，ERS寸，大量膜蛋白在ER沉积，K B激酶抑制剂(inhibitor of K B kinase,IKK) 被激活，引起KB 抑制剂的降解从而激活NF-K B O NF-K B是一种转录因子，尽管也有报道认为其激活了超氧化物歧化酶，凋亡抑制剂(inhibitor of apoptosis,IAP)和Bcl-xL 家族从而 具有抗凋亡的作用，但却上调了凋亡基因如TRAIL-1和TRAIL-2( tumor n ecrosis factor-related apoptosis ligand-1 and -2) 死亡受体 [7] , 从而导致细胞凋亡。