诊断试验1.诊断试验定义：对疾病进行判断的试验方法。
狭义是指实验室所做的实验和检查。
广义上也包括从病史、体格检查或X检查所获得的临床资料或临床所见。
实施诊断试验的目的：1）判断诊断对象患病可能性大小2）评价疾病的严重程度3）预测疾病的预后4) 评价治疗效果等诊断试验的目的：把病人与可疑有病、但实际无病的人区别开来，以便对确诊的病人给予相应的治疗。
评价诊断试验的原因：1）新的诊断试验方法不断提出；2）现有诊断方法缺陷需要新的方法；3）对诊断结果的解释（指导临床实践：阳性、阴性结果、是否受患病率的影响）。
评价诊断性试验的意义：应用临床流行病学的方法，对各种诊断性试验进行科学的评价与优选，正确认识诊断性试验的实用性与诊断价值，避免凭经验选择的盲目性或者过分相信文献资料中作者推荐的片面性。
2.金标准：是指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称为标准诊断。
常见的金标准：组织活检、手术探查、影像诊断、尸检。
对于某些自限性疾病或有些随时间发展会有明显症状出现的疾病，随访结果也可以作为一种金标准。
3.诊断性试验研究对象的选择：1）选择研究对象病例组（金标准各种病型：确诊“有病”）典型和不典型，早、中和晚期，诊断性轻、中和重型，试验研有无并发症等。
究对象金标准证实的没有对照组（金标准目标疾病的其他病例，确认“无目标疾病”）特别是与该病容易混淆的病例。
一般不选取正常人4.评价诊断试验的临床价值应考虑：真实性、精确性和实用性。
5.诊断试验真实性的评价指标：1）敏感度、特异度；2）准确度、诊断比值比；3）预测值；4）似然比。
6.敏感度和特异度Sensitivity敏感度（真阳性率）=a/(a+c)=诊断试验阳性数/“金标准”诊断有病人数=1-漏诊率●Sen与漏诊率对应，敏感度大，真阳性高，漏诊率低Specificity特异度（真阴性率）=d/(b+d)=诊断试验阴性数/金标诊断无病人数=1-误诊率●Spe与误诊率对应，特异度大，真阴性高，误诊率低7. 灵敏度和特异度的适用情况：用灵敏度很高的试验去排除疾病；用特异度很高的试验去肯定疾病。
敏感度和特异度的适用情况：*高灵敏度试验的适用范围——1）漏诊可能造成严重后果；2）排除某病的其他诊断；3）筛检无症状病人且发病率较低。
*高特异度试验——1）假阳性会使病人受到严重危害；2）确诊某病。
*灵敏度和特异度的关系：1）都是反映诊断试验准确性的最基本指标；2）提高一方面会降低另一方面；3）一般选择二者都较高的试验作为诊断依据：根据研究目的，调整敏感度和特异度来确定临界值；以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值。
8.ROC曲线（受试者工作特征曲线）：横轴表示假阳性率（1-特异度），纵轴表示敏感度，曲线上的任意一个点代表一项诊断方法的特定阳性标准值相对应的敏感度和特异度对子。
ROC曲线作用：1）客观反映敏感度和特异度之间的关系2）正常值临界点的选择；3）比较两种或两种以上诊断试验的价值。
最佳诊断界值：ROC曲线上最靠近左上角的点所对应的敏感度和特异度都是较大的，该点为ROC曲线的正切线与曲线相交的点，常以此点所对应的诊断界值作为最佳诊断界值。
ROC曲线下的面积Area Under Curve，简称AUC，以点（0,0）、（1,0）、（0,1）和（1、1）围成的面积作为1或100%。
ROC曲线和X轴围成的面积占总面积的百分比作为曲线面积的估计值。
曲线下面积的取值在0~1之间。
曲线越接近左上角，实验的准确度越高，越接近对角线，准确度越差；越接近对角线，越接近0.5，则说明试验的准确度越差；一般认为，面积在0.5~0.7之间时诊断价值较低，在0.7~0.9之间时诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。
ROC曲线下面积（Area）与诊断准确度高低高 0.90~1.00=excellent(A);中0.80～0.90=good（B） 0.70～0.80=fair（C）；低 0.60～0.70=poor（D） 0.50～0.60=fail（E）小结ROC曲线反映了敏感度与特异度间的平衡（增加敏感度将降低特异度；增加特异度将降低敏感度）在ROC曲线空间，如果曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验准确度越高。
在ROC曲线空间，如果曲线沿着机会线（45°对角线）越紧密，则试验准确度越低。
在诊断界值（cut point）处的正切线的斜率就是该试验值对应的阳性似然比（likelihoodratio, LR ）。
在ROC 曲线空间的左下角LR+最大，随着曲线从左下往右上方移动，LR+逐渐减小ROC 曲线下面积是重要的试验准确度指标9. Accuracy 准确度Acc=（a+d ）/(a+b+c+d)=诊断试验真阳性和真阴性数/总检例数Diagnostic odd ratio 诊断比值比OR=ad/bc10. （+PV ）阳性预测值=a/（a+b ），即阳性结果中，患病者所占的比例，即患病的机率（-PV ）阴性预测值=d/（c+d ），即阴性结果中，无病者所占的比例，即不患病的机率。
患病率低，阳性预测值低，阴性预测值高11. 诊断性试验指标的稳定性随着检测范围扩大，患病率的改变，各项评价指标的改变可以有三种情况：1） 稳定的指标：敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比2） 相对稳定的指标：诊断比值比、准确度3） 不稳定的指标：阳性预测值、阴性预测值12. 决定预测值的因素：患病率高，阳性预测值高；敏感度高，阴性预测值高；特异度高，阳性预测值高；当敏感度和特异度不变时，阳性预测值随患病率的上升而上升，阴性预测值随患病率上升而下降。
且阳性预测值的上升速度快于阴的下降速度，即患病率对阳性预测值的影响较明显。
患病率敏感度）（患病率）（特异度患病率）（特异度阴性预测值特异度）患病率）（（患病率敏感度患病率敏感度阳性预测值⨯-+-⨯-⨯=--+⨯⨯=1111113. 预测值与患病率的关系在诊断试验的灵敏度和特异度不变的情况下：阳性预测值随着诊断人群患病率的升高而升高，阴性预测值随患病率的升高而降低▼如何估计患病率：临床观察和经验；医学文献；大的临床电子数据库。
14. 似然比：区分比odds 和率probability 。
率：勇于表达灵敏度和特异度和预测值，是特殊人群在总人群中的比例。
区分比：是两种率的比值。
率和比包含同样的信息，只是表达的方式不同。
比=某事件发生概率/未发生概率。
似然比：表示一个诊断试验结果出现在有病者中的可能和出现在无病者中可能的比值，代表了一个诊断试验区分有病和无病能力的大小。
阳性似然比（+LR ）=真阳性率/假阳性率=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]正确判断为阳性的可能性是错误判断为阳性的可能性的倍数。
此值愈大，此诊断方法愈好。
阴性似然比(-LR)=假阴性率/真阴性率=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]错误判断为阴性的可能性是正确判断为阴性的可能性的倍数。
此值愈小，此诊断试验方法愈好。
似然比含义：试验的结果使验前概率提高或降低的多少。
似然比=1，表示验前与验后概率相同，没必要做试验，似然比>1，表示在做试验后，患该病的可能性增大，似然比越大，患病可能越大。
似然比<1,表示在在做试验后，患该病的可能性小，似然比越小，患病可能越小。
15. 从验前概率计算验后概率（公式法）验前比=验前概率/（1-验前概率）验后比=验前比×似然比验后概率= 验后比/（1+验后比）=（验前概率*似然比）/[(似然比-1)*验前概率+1]⊙从临床实践中得到的粗略原则：1）似然比>10或<0.1,使验前概率到验后概率发生决定性的变化，基本可确定或排除诊断；2）似然比5-10或0.1-0.2，使验前概率到验后概率发生中等度变化；3）似然比2-5或0.2-0.5，使患病率发生较小程度的变化；4）似然比1-2或0.5-1，使患病率基本不发生变化。
16. 多重诊断试验的连续检验：根据前一个诊断步骤的验后概率又可用作后一个诊断步骤的验前概率。
17. 1）联合试验：目的：提高特异度和灵敏度形式：平行试验和序列试验。
2）平行试验：同时作多个诊断试验，只要任一结果阳性，即作阳性诊断；减少了漏诊，但误诊可能增加（Sen增大，-PV增大，而Spe减小，+PV减小）。
适用于：临床紧急情况需要尽快作出诊断。
3）序列试验：依次采用多个诊断试验，只有上一个试验阳性的情况下再进行下一个试验。
减少了误诊，漏诊增加。
适用：日常采用，首先选取安全或低廉的诊断试验。
联合试验的敏感度和特异度的计算是基于假设：各诊断试验之间相互独立18. 诊断试验精确性的评价指标：1）精确性/可重复性：指诊断试验在完全相同条件下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。
2）评价指标：计量资料——标准差，变异系数计数资料——观察符合率，Kappa值Kappa值：是判断不同观察者间，校正机遇一致率后的观察一致率的指标，常用于比较两者的一致性。
影响诊断试验可靠性的因素研究对象的生物学差异：同一指标对同一受试者重复测量时，测量结果不一致的现象。
实验因素所致的差异：实验所用的仪器、设备、试剂实验条件下不稳定或等采用非同一批次试剂时，均可导致重复实验结果的差异。
观察者的差异：由同一观察者或不同观察者对相同受试者的同一指标测量时，其结果会不一致。
19. 诊断试验研究中常见的偏倚：1）工作偏倚；2）疾病谱偏倚；3）参考试验偏倚；4）试验室测量偏倚。
20. 疾病早期诊断：在临床出现症状之前的诊断。
此时，自然病程上处于无症状期，但体内出现结构和功能的改变。
21. 疾病早期诊断的形式：筛检；定期健康检查；医院常规检查；病历搜索；病人自我检查。
筛检条件：1该病必须有足够的超前期（通过筛检发现疾病与病人因有症状去就医被诊断出来的间隔时间）2该疾病有一定严重性3要选用灵敏度高，且方法简便、筛检效益高于成本的筛检试验。
用于筛检的诊断试验的特点：灵敏度和特异度较高；试验方法必须简便快速和低廉；试验方法安全；所采用的筛检试验依从率要高。
筛查和早期诊断试验有效性的评判标准：1是否有RCT的证据证明早期诊断的确改善了生存期或生命质量2病人如果被早期诊断，是否愿意依从治疗3应当有在不同人群和不同的筛查措施间进行比较4能否有能力和足够的资源做这项筛查22. 诊断性试验的评价原则：真实性、重要性、实用性。
第三章随机对照试验(一)随机对照试验的设计模式；样本量的计算；随机对照试验的方法学特点；用于中医疗效评价的局限；如何更好地应用随机对照试验进行中医药临床研究，以使研究设计和结果更加符合中医药特点。
1、临床研究：1）试验性研究：随机对照试验；交叉试验；前后对照试验。
人为的试验条件下进行（人为控制试验条件，分组方法、干预措施方案、对照设置、结局指标）2）观察性研究（队列研究病例-对照研究描述性研究）2、RCT1.RCT的用途及地位高→低：RCT的系统综述—RCT—全或无的病例系列—队列研究的系统综述—单个队列研究—病例对照研究的系统综述—病例对照研究—病例系列—专家意见3、RCT的设计模式所有患研究疾病的人群4. 随机分组（区分随机抽样）1）概念：在治疗性临床研究中，将研究对象（连续的非随机抽样的样本）应用随机的方法进行分组，使其都有同等的机会进入试验组（experimental group）和对照组（control group）接受相应的干预措施。