❖ 如绿脓假单胞菌、流感嗜血杆菌可以产生生物被膜
耐药机理(六)
❖ 细菌缺乏自溶酶
❖ 对抗菌药物产生耐受性有六个机制，一个细 菌可以有一个或多个机制同时存在
❖ 多重耐药菌往往有多个机制在同一个细菌中 同时存在，造成很多种抗菌药物的同时耐药
细菌耐药示意图
（抗生素）
膜通透性↓
靶位改变
11
泵出 机制↑
替代途径
❖ 大通道是外膜孔F蛋白，小通道是外膜孔C蛋白 ❖ 外膜孔蛋白减少或丢失，抗菌药就进不去，在
细菌中达不到有效药浓度，造成耐药
耐药机理(四)
❖ 主动外运（外排泵）
❖ 即外排系统过度表达 ❖ 这一机制一旦被激活，就能把抗菌药物从细
菌内排到细菌外，达不到有效药物浓度
药机理耐(五)
❖ 细菌产生生物被膜
❖ 细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细 菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结构群体。
❖ 如β内酰胺酶主要作用位点是青霉素结合蛋白 PBP（MRSA）
❖ 氨基糖苷类是核糖体的三酸式亚基
❖ 喹诺酮类主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅱ和拓扑 异构酶IV.
❖ 这些靶位点发生改变后，抗菌药物就结合不上 去，造成耐药
耐药机理(三)
❖ 摄入减少（膜通透性下降）
❖ 在细菌表面有很多外膜孔蛋白，是引起水溶性 抗菌素通过的一些通道
酶促修饰的氨基糖苷类抗生素因不能与 核糖体靶位作用,使其失去抗菌活性。修 饰酶主要包括乙酰转移酶(AAC) 、磷酸 转移酶和核苷转移酶 ❖ 喹诺酮类主要是DNA旋转酶; ❖ 红霉素乙酰化酶等 ❖ 它们使抗菌素在到达(细菌)靶位以前被 修饰、被灭活，发挥不了抗菌活性,
耐药机理(二)
❖ 靶位改变
❖ 抗菌药物对细菌作用位点就是靶位
❖ 本文就细菌的主要耐药机制、革兰氏阴性杆 菌的耐药现状及我们的对策作一些简要的阐 述。
内容提要
❖ 细菌主要耐药机制 ❖ 常见革兰氏阴性杆菌的耐药现状 ❖ 细菌耐药及对策
细菌主要耐药机制
细菌的耐药机制
一，固有耐药 细菌对某些抗菌药物天然不敏感。耐药基因来
源于亲代，染色体介导。 二，获得耐药 细菌DNA的改变导致其获得耐药表型。耐药基
❖ 到目前已发现400种左右 ❖ 新的种类不断发现
❖ 对内酰胺抗生素造成威胁
灭活酶---－内酰胺酶（二）
❖ 1995年Bush等将其分为四型: ❖ 第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶(AmpC); ❖ 第2型为能被克拉维酸抑制的β－内酰胺酶; ❖ 第3型为不被所有β－内酰胺酶抑制剂抑制的金属
β－内酰胺酶（需Zn2+活化），可被乙二胺四乙 酸和P-chloromercuribenzate所抑制; ❖ 第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。 ❖ 临床常见的β－内酰胺酶有超广谱β－内酰胺酶、 头孢菌素酶（AmpC酶）和金属酶。分解的底物 都是β内酰胺抗生素，是临床最常使用的一类抗 菌药
❖ 如产生耐药，增加临床选择抗菌药物压力
不容忽视的问题----耐药细菌的传播
G- 杆菌耐药的播散主要是 --产生各种β内酰胺酶并且耐药性在细菌中播散
它有染色体介导和质粒介导 染色体介导:天然耐药细菌， 主要是垂直传播，传播 性稍低些 质粒介导:获得性耐药 ，通过接合性质粒(plasmid)、转 座子(transposon，Tn)、整合型噬菌体(bacteriophage)进 行水平传播。不受菌种和菌族的限制它可从大肠转到 肺克，从肺克转到阴沟，这种耐药一旦出现威胁极大
因来源于基因突变或获得新基因。多为质粒 介导。
细菌的耐药机制
细菌耐药的生化机制： 1，灭活酶的产生。 2，药物作用靶位的改变。 3，抗菌药物的渗透障碍。 4，主动外排机制。 5，细菌自身代谢状态改变。
耐药机理(一)
❖产生灭活酶
❖ β内酰胺类抗生素的β内酰胺酶 ❖ 氨基糖苷的修饰酶：钝化酶、灭活酶，
灭活酶
细菌耐药的主要机制
抗生素靶位点改变
孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变
灭活酶产生
灭活酶---－内酰胺酶(一)
❖ 灭活酶种类很多，其中最主要的是β内酰胺酶。β-内酰胺 类抗生素都共同具有一个核心—β-内酰胺环，其基本作用 机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞 壁的合成，达到杀菌作用。产生β-内酰胺酶是细菌对β-内 酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。细菌产生的β-内酰 胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β-内酰胺环 结合并打开β-内酰胺环，导致药物失活。
革兰氏阴性菌的耐药现状及对策
前言
❖ 近年来由于抗生素的广泛应用，细菌的耐药 问题越来越严重。历史和现实的教训告诉我 们：任何一种抗生素一旦问世，很快就会产 生耐药株，产生耐药株的时间周期短则几年， 长则十几年。目前，细菌的耐药问题已成为 全球的严重问题，。
革兰氏阴性菌的耐药现状及对策
❖ 世界卫生组织将“控制抗菌素耐药性”作为 2011年世界卫生日的主题.
最令人关注的---－内酰胺酶(三)
❖ 超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrumβlactamases ，ESBLs） ESBLs是一类能够水解 青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的β-内酰 胺酶, 属Bush分型中的2型β-内酰胺酶，其活性能 被某些β-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑 巴坦）所抑制。ESBLs主要由普通β-内酰胺酶基 因（TEM-1,TEM-2和SHV-1等）突变而来，其耐 药性多由质粒介导。自1983年在德国首次发现 ESBLs以来,目前已报道的TEM类ESBLs已有90多 种,SHV类ESBLs 多于25种。TEM型和SHV型 ESBLs主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌， 亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠 杆菌科细菌。
， Patricia A. B. Extended-Spectrum -Lactamases in the 21st Century:Characterization, Epidemiology, and Detection of This Important Resistance Threat[J],Clinical
❖ 是细菌在不利于其生长的环境下，产生藻酸盐多糖使细菌 相互粘连，形成膜状物并附着于病灶的表面或导管内的一 种现象。
❖ 美国疾病预防与控制中心（CDC）的研究结果表明，约 65％的感染性疾病与细菌生物被膜有关，这也是抗感染治 疗面临的新挑战。
❖ 与浮游细菌相比，生物被膜细菌对抗菌药物的抗性可提 高10－1000 倍，现有药物难以清除生物被膜，造成感染 反复发作。