Subviral particles
Receptor
GOLGI
SML
ER / IC
(+) strand DNA (-) strand DNA
Genomic & subgenomic
RNAs
ccc-DNA
Core protein
P protein
u preS/S uX
u precore proteins
YMDDv ❖ YMDDv检测率:
– 1年后 = 24% (综合的资料) – 2年后 = 42% – 3年后 = 53% – 4年后 = 67%
拉米夫定迅速地抑制了血清HBV
DNA水平 10 0
拉米夫定 安慰剂
-20
改变的 中位数
-40
Schiff Dienstag
Lai
-60
-80
-100 0
10
20
30
研究周数
Dienstag
Schiff
Lai
Schalm
40
50
拉米夫定和变异株
核苷酸
Y 亲合力降低 V
拉米夫定 抑制减弱
负链单链DNA
D=天冬氨酸 M=蛋氨酸
L=亮氨酸 I=异亮氨酸
拉米夫定治疗一年后变异的发生率
无变异=76%
57% 野毒株
19% HBV DNA阳性（PCR） 10%混合型 14%YMDD变异株
病人：HBeAg阳性的慢性乙肝病人 n=335
YMDD变异株的特性
❖ 复制活性比野生株弱 ❖ 使用拉米夫定的最初36周内，极少检测到
Y = 酪氨酸 M = 蛋氨酸 D = 天冬氨酸
D D
HBV -多聚酶（突变型）
发生YMDD变异 2年的患者，及未发生 变异的患者的HBV DNA均呈低水平
90
YMDD 变异株出现
80
70
60 HBV DNA 50
(pg/mL) 40
YMDD 变异株 (n =24) 野生株 (n=95)
30
20
10
0
0 13 26 39 52 65 78 91 104 117 130 143 156
时间 (周)
拉米夫定治疗期间
156周时，HBV DNA中位数明显低于基线水平
在YMDD基序中的氨基酸的改变
HBV DNA聚合酶
的氨基酸序列 • • • FLLAQ • • • • • • • • YMDD• • •
HBV感染的自然史
急性清除（成人：90%）
HBV
慢性携带（婴幼儿：90%）
25-40%
无症状
乙型肝炎
肝硬化
肝癌
乙型肝炎发病机理 免疫发病机理
感染结果 急性清除 无症状携带 各种肝病
免疫应答状态 完全应答 不应答 应答紊乱
免疫发病机理
目前认为，HBV感染后造成的肝细胞 损伤不是病毒复制的结果，而是机体产 生的特异性免疫应答的的结果。机体在 产生免疫应答清除病毒的同时，损伤了 感染的肝细胞。其中，细胞免疫应答， 尤其是CTL反应起了关键性的作用。
N
HO
S C8H11N3O3S 229.26
化学名 （2R-顺式）-4氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧 硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶2-酮
拉米夫定和野生株
dCTP
Y = 酪氨酸 M = 蛋氨酸 D = 天冬氨酸
拉米夫定 Y
高亲合力 负链单链DNA
M
D D
HBV -多聚酶（野生型）
拉米夫定能有效地抑制HBV的 复制
(A) n 3.5 kb RNA pregenome
Adapted from Nassal, M. (1996). Curr.Top.Microb.Immunol. 214: 297-337.
核苷酸衍生物
HBV多聚酶模型
核苷酸结合槽
品名和结构式
NH2 N
商品名 贺普丁 药物名称 拉米夫定
O O
乙型肝炎可怕吗？
不可怕，理由： ❖ 血液途径传播 ❖ 婴幼儿（接种疫苗） ❖ 成人（90%急性清除） ❖ WHO目标
乙型肝炎可怕吗？
可怕，理由： ❖ 3.5亿携带者 ❖ 3000万癌症患者 ❖ 治疗效果不理想
乙型肝炎治疗
❖ 抗炎保肝治疗 ❖ 抗肝纤维化治疗 ❖ 免疫调节治疗 ❖ 抗病毒治疗
专家建议：以抗病毒为主的综合治疗
治疗策略
❖ 药物设计的最高原则（高效低毒与特异 性）
❖ 来自急性感染恢复期病人的启示 ❖ 来自病毒生活周期的启示
嗜肝DNA病毒生活周 期
入侵 (识别, 吸附, 穿膜） 脱壳 转位 (形成 cccDNA) 逆转录 病毒蛋白表达 装配 颗粒释放 (或再循环)
Infectious HBV virion
乙型肝炎
❖ 由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV) 感染引起的肝脏疾病。
乙型肝炎病毒
❖ 结构特征 ❖ 基因组特征 ❖ 生物学特征
HBV感染现状-分布及危害
携带者 癌症患者 新增病例/年 死亡率/年
全球 3.5亿 3000万
100万
200万
其中，携带者中亚太地区占3/4，中国有 1.3亿，占全球1/3，病死率居各类传染病首位。
密码子Βιβλιοθήκη 528 L to M552 M to V or I
Ⅰ组变异 Ⅱ组变异
Ⅲ组变异
• • • FLMAQ • • • • • • • • YVDD • • • • • • Y I DD • • •
• • • FLMAQ • • • • • • • • Y I DD • • •
F=苯氨酸 Y=酪氨酸
Q=谷氨酸 V=颉氨酸
❖ 核苷类似物— “-2，3-双脱氧-3’硫代 胞嘧啶”
❖ 对HBV&HIV的抗病毒活性
❖ 能抑制依赖RNA的DNA多聚酶
拉米夫定有较好的药代动力学 特性
❖ 最佳推荐剂量为100mg/d ❖ 迅速吸收 ❖ 肝脏代谢率低 ❖ 从尿中以原型排泄 ❖ 中重度肾功能不全患者需作剂量调整 ❖ 无显著药物间相互作用
Where Are The Long-Term HBV Carriers?
Percentage long-term HBV carriers (350 million long-term carrie < 2% - Low 2-7% - Intermediate > 8% - High
Margolis et al 1991
治疗药物
近十年，针对病毒性肝炎药物的研究，取 得了相当多的进展，国外已上市的用于抗乙、 丙型肝炎病毒的药物有十余种，进入临床试验 的药物有二十余种。
❖ 干扰素仍为目前治疗乙、丙型肝炎的主要药物。
❖ 核酸类似物的研究进展较快，可能不久的将来 会突破。
❖ 抗病毒基因治疗、反义核酸、DNA疫苗等也获 得了可喜的苗头。