有单独的有关物质检查项目，它可以控制杂质部分 中包含的所有杂质，或者需要几个检验项目来分别 控制所有已知杂质概况 。与药典的符合性也可通过 检验与该物质来源有关的已知杂质来达到。” (第
– 符合专论 = 专论中所有强制部分 – 各药物成分在使用时符合 – 制剂在其有效期内符合
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注意事项 (4)
• 备选方法
– 是可供参考的试验方法，在有争议时也是基 本实验方法 – 如果能得到相同结果（合格或不合格），可 以使用备选方法 – 使用者的责任 (在很多情况下需要批准)
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总则 5.2.8
• “6-6 牛奶及牛奶衍生物: 根据目前的科 牛奶及牛奶衍生物: 学发展水平，不管其地理来源是哪里， 牛奶是不可能带来任何TSE污染风险的。” • 但是…
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总则 5.2.8
• “按照下列条件生产的牛奶衍生物是不可能带来 任何TSE风险的，所以应该认为与本章相符。
更多案例研究
• 多种合成途径，
– 例如：吡罗昔康 Piroxicam
• 特定杂质
– 例如：法莫替丁 Famotidine
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吡罗昔康
• 其杂质列表表明其有三种合成途径，分 别使用了甲醇、乙醇和异丙醇。应该检 查所列的所有杂质吗？
– “如果专论中包含的物质具有不同杂质概况，可能会
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注意事项 (5)
• 检验项目的缺省
– 在某些情况下某些检验项目不需要进行，因 为经过验证或有其他合理解释证明可以不做 该项检验 – 如果与工艺相关的杂质在实际工艺中不会产 生，可以不进行该杂质的检验
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注意事项 (6)
• 什么物质必须符合药典要求?
– 对所有药品是强制要求的 – 制剂的成分 – 制剂中含有的/或用来制备制剂的溶剂、缓 冲液等的组分 – 用于精制的溶剂? 如果有该溶剂的专论，通 常要求其符合专论的要求 – 试剂? 在工艺早期阶段使用的试剂通常不需 要符合药典要求
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几个案列研究
乳糖的洲药典之前，应该先阅读:
– 介绍 – 注意事项
• 如果还有问题，再次阅读注意事项。
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选用哪个总论? ?
• 药用物质始终适用 • 在这个总方法中的指导说明会帮助我们 确定适用于我们产品的其他总的方法
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总章
• 本身是非强制的 • 当各论中参考了总章的内容，则该部分 内容就成为了质量标准中的一部分 • 可以用于专论没有涵盖的物质，但可能 需要验证 • 一些总章没有在任一专论中被引用; 近红 外光谱，雷曼光谱:有用的指南，在申请 中可以参考
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总论
• 包含了以不同标准定义的级别: 生产方法, 来源, 风险 因素 • 涉及了无法在每个单独的专论中讨论的方面如 残留溶剂、多晶形、草药中的杀虫剂等 • 对于每一各论，通常有至少一个总论适用
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血液制品
• 专论作为质控当局官方批放行的依据 • 欧洲药典有所有工业化生产的血液制品（白 蛋白、免疫球蛋白、凝血因子）的全部专论
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血液制品 (2)
• 生产部分需要有对质量的正确定义，包 括:
– 捐赠人的选择 – 血浆混合液的检验 – 工艺验证
• 病毒安全性是主要关注的方面 • 研发了参照制剂，特别是检验方法验证 用的 (丙型肝炎病毒，B19病毒)
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注意事项 (9)
• 生产部分 – 在注意事项中详细说明了范围 – 强制性要求 – 普遍用于生物制品 – 化学药品的工艺验证要求，参见陪替 丁:
• “如果是用在非肠道制剂的生产中，生产工艺经验证显示杂质B的 含量不高于0.1ppm。”
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注意事项
• 容器: – 在注意事项和3.1容器用材料中说明的章节范围 – 详细说明了被主管当局认为适用的物料 – 当物料符合欧洲药典规定时，批准程序更简便 – 添加剂和提取物是主要的关注项目 – 可以使用没有列出的添加剂，但需提供更多资 料
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剂型
• 欧洲药典没有关于特殊制剂产品的专论 ，除了疫苗、血液制品、免疫血清、放 射性药物、胰岛素制剂 • 关于剂型的总论适用于所有剂型
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疫苗
• 用于公众免疫的产品，专论提供了获取的公 共标准 • 专论作为质控当局官方批放行的依据 • 欧洲药典有所有儿童用和成人用疫苗的全部 专论 • 研发了参照制剂，使官方实验室能够进行独 立的批放行检验
末]的填充剂或稀释剂。如下性质与此类 应用有关：”
– – – –
粒度分布 堆密度和振实密度 α-和β-乳糖 干燥失重
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乳糖一水化物的FRCs
• 它的用途与无水化物稍有区别，其FRC限 于以下两个方面：
– 粒度分布 – 堆密度和振实密度
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第2部分
个论和杂质控制
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介绍 (2)
• 总的原则
– « 在药典专论中没有引用总章的内容；在这种 情况下，建议使用者参考技术指南，其中提 供了许多方法应用的更全面的信息。»
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注意事项
• • • • 适用于所有章节 理解各章节内容的规则 习惯用语 对分析方法的基本说明
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– – – – 纤维素醚溶液的粘度 纤维素醚的取代程度 纤维素的聚合度[粉末和微晶] 成膜特性
Peter CastleClaude Coune
FRCs的地位
• • • • • 将被引入专论中一个单独的部分 在介绍性的段落中指出FRCs是非强制的 专论中说明了与使用FRC相关的项目 限度是由生产商和使用者共同决定的 许多FRC与标签上的声明有关
• 参见“药用物质” (新增)
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检验和含量测定
• 因为对于赋形剂的杂质控制不像活性物 质那么严格，并且，乳糖是一个天然物 质，所以：
– 没有有关物质检查项 – 没有含量测定项
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与功能相关的性质 (FRCs)
• 欧洲药典委员会在与生产商和注册主管当局研 讨后决定扩展FRC的范围 • 在作出正式决定之前，FRC就已经在专论里出 现了：
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性状
• 本部分的特殊地位：参见药用物质
– – – – 无要求，但… 多晶形 吸湿性：方法现已给出 溶解性：方法现已给出
• 参见总论中 5.11性状部分 (新增)
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鉴别
• 2套鉴别方法！用哪个？
– “当一个专论中的鉴别项下标明第一鉴别和
第二鉴别时，对于第一鉴别项下的试验，适 用于所有情况。对于第二鉴别项下的试验， 假如能证明该物质符合专论中其它所有要求 ，也可以采用。”
– 牛奶是来源于健康动物，与人类消费用牛奶具有相同 品质， – 除了牛胃内膜，没有其他反刍动物来源的物料用于该 衍生物的制备 (如酪蛋白的胰酶消化).
• 采用其他工艺或来源于其他反刍动物物种的胃内 膜生产的牛奶衍生物必须证明符合本章要求。”
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• 在专论的顶部: 01/2005:1061
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总论 (2)
• 除了药用物质之外，适用于所有产品， 对于药用物质仅在有相应的专论时才适 用 • 在专论中无交叉参考 (从第4版中除去)
– 交叉参考不全面 – 使用者有责任进行核对
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药用物质
• 澄清了个论的适用范围: • 赋形剂的使用，特殊级别/形式，多晶形， 残留溶剂 • 适用于已有个论的物质 • 主管当局可以括充其他物质
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发酵产品
• 个论需要总论的支持，特别是变更控制 • 适用于间接基因产品，特别是抗生素， 一些氨基酸 • 在认证过程中评估符合性
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重组DNA制品
• 上游的研发和试验是决定产品质量的根 本因素，不能完全用对终产品的检验来 替代 • 专论为成品物质提供了质量标准，需要 总论来支持
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有传递TSE风险的产品 • 遵循 5.2.8章, 它是CPMP/CVMP指南注 释的转载 • 欧盟法规对符合CPMP/CVMP指南注释 是强制要求的 • 个论的适用性证书可以用来证明该产品 符合药典要求 • 适用于整个生产线
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病毒安全性
• 新的总论人或动物源的物质 (草稿刊登在 Pharmeuropa 15.2上) • 不适用于生物技术产品、疫苗、免疫血 清、血液制品 • 目的是协调主管当局颁布的方法 • 风险评估是主要方面
• 粉末性质，例如：
– – – – 粒度分布 流动性 比表面积 结晶性
• 聚合物赋形剂的摩尔质量分布 • 纤维素醚溶液的粘度 • 纤维素醚的取代程度
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FRCs的一些重要类别(2)
• • • • 热力学行为 表面活性剂性能 (如聚乙二醇衍生物 ) 成膜性 涂膜能力
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–第5版药典中所有专论均重新编号，无论是 新的、修订的或是未作改动的。 –修订：要考虑药典总的实施日期[见目录] –更正：要考虑出版日期[见内封]
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• 标题: 乳糖，无水物和一水合物 – “在专论标题中有关水化物的描述有所改 变。在药典第4版或在随后版本中第一次出 现的所有专论，其水化程度，只要可以， 均在标题中标明。但在以前的版本中，只 有存在几种水化物时才标明水化程度。” [ 见介绍]
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